Michael Retsky werd wakker van een operatie tot slecht nieuws. De tumor in zijn dikke darm had zich verspreid naar vier van zijn lymfeklieren en de darmwand binnengedrongen. Toen Retsky het pathologierapport toonde aan William Hrushesky, zijn behandelend oncoloog, riep de arts uit: "Mama Mia."
"Michael had een gemene kanker", herinnert Hrushesky zich.
Retsky had niemand nodig om hem zijn prognose te vertellen. Hoewel hij als natuurkundige was opgeleid, was hij in de vroege 1980s van loopbaan veranderd naar kankeronderzoek en bracht hij meer dan een decennium door met het modelleren van de groei van borstkankertumoren. Tijdens zijn behandeling sloot hij zich aan bij het personeel van een van de meest prestigieuze kankeronderzoekslaboratoria in het land.
Chemotherapie: Standard en Brutal
Bij het ontbreken van chemotherapie, was er een 80 procent kans op terugval. Zelfs met de therapie, was er een 50 procent kans dat de kanker zou terugkeren. De standaard behandeling was brutaal. Zes maanden van de hoogste dosis van de chemotherapie zijn lichaam kon weerstaan en, daarna, niets dan hoop.
Net als veel kankerpatiënten, Retsky niet veel op de odds. In tegenstelling tot de meeste kankerpatiënten, echter, had hij de kennis om hen te ondervragen. Zijn eigen onderzoek had twijfels dat standaard chemotherapie, zoals die over de hele wereld voor de behandeling van dikke darm en sommige borstkanker, was altijd de beste aanpak gezaaid. In samenwerking met Hrushesky, beide ontwikkeld een goedkope, low-impact chemo na chirurgie dat kleinere doses van het geneesmiddel gedurende een langere periode gedruppeld in zijn lichaam.
Zeventien jaar later en zonder kanker, kan Retsky niet helemaal zeker zijn dat de behandeling hem genas, maar hij gelooft dat het dat waarschijnlijk wel is. Talrijke laboratorium-, dier- en kleine humane studies suggereren dat lage dosis, continue chemotherapie veelbelovend is in krimpende tumoren en het voorkomen van kanker voorkomt. Maar de volgende stap - testen wat Retsky deed in een grootschalige klinische proef - is lang geleden gezien de manier waarop kankerbehandelingen vandaag worden ontwikkeld.
Neem Michelle Holmes, een universitair hoofddocent van de geneeskunde aan de Harvard Medical School. Ze probeert al jaren om geld in te zamelen voor onderzoek naar het effect van aspirine op borstkanker. Animal studies, in vitro experimenten en de analyse van de resultaten bij patiënten suggereren dat aspirine kan helpen remmen borstkanker zich verspreidt. Maar zelfs haar collega's op de wetenschappelijke adviesraden lijken ongeïnteresseerd, zegt ze.
"Om de een of andere reden zou een medicijn dat zou kunnen worden geoctrooieerd een gerandomiseerde studie krijgen, maar aspirine, dat verbazingwekkende eigenschappen heeft, wordt onontgonnen omdat het 99 cent is op CVS", zegt Holmes.
Nieuwe Blockbuster Cancer Drugs Kosten Miljarden te ontwikkelen
Steeds vaker gokt Big Pharma op nieuwe blockbuster-kankermedicijnen die miljarden kosten om zich te ontwikkelen en die voor duizenden dollars per dosis kunnen worden verkocht. In 2010 overtreffen alle top 10-middelen voor kanker meer dan $ 1 miljard aan omzet, volgens Campbell Alliance, een adviesbureau in de gezondheidszorg. Een decennium eerder deden er maar twee. Achtergelaten zijn goedkope alternatieven - therapieën zoals Retsky's of bestaande off-label medicijnen, inclusief generieke geneesmiddelen - die enige verdienste hebben getoond maar onvoldoende winstpotentieel hebben voor farmaceutische bedrijven om te investeren in onderzoek.
De nieuwere geneesmiddelen hebben in sommige gevallen dramatische levensverlengende resultaten voor patiënten laten zien. Toch blijft kanker de op een na meest voorkomende doodsoorzaak in de VS na een hartaandoening, waarbij jaarlijks ongeveer 580,000-mensen het leven kosten. Wereldwijd is 60 procent van alle sterfgevallen ten gevolge van kanker in ontwikkelingslanden, waar experts zeggen dat de incidentie van de ziekte snel groeit, net als een wanhopige behoefte aan betaalbare zorg. Dat heeft urgentie toegevoegd aan een actief debat over de vraag of inspanningen om kanker te bestrijden - en waar schaarse onderzoeksdollars moeten worden - opnieuw moeten worden bekeken.
Wij zijn zege in de oorlog tegen kanker?
"Als we de oorlog tegen kanker winnen, winnen we niet zo snel", zegt Vikas Sukhatme, faculteitsdirecteur van Harvard voor academische programma's bij Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston en de Victor J. Aresty hoogleraar Geneeskunde aan de Harvard Medical School.
Sukhatme en zijn vrouw Vidula, een epidemioloog, zijn degenen die er iets aan proberen te doen. Ze hebben een nieuw non-profitorganisme als speerpunt genomen, Global Cures, Om alternatieve behandelingen die waarschijnlijk geen commerciële belangen van farmaceutische bedrijven aan te trekken zijn te promoten.
Global Cures noemt deze verlaten therapieën, " financiële weeskinderen. "Om patiënten en hun artsen te helpen, produceert de non-profitorganisatie rapporten die de wetenschap achter veelbelovende weestherapieën uitleggen - die welke de verdienste hebben getoond in dierstudies en beperkte menselijke gegevens. En Global Cures heeft zichzelf ook een meer uitdagend doel gesteld - om te vinden het geld voor klinische proeven.
In een voorbeeld onderzoeken Retsky en een team van medewerkers of een goedkope dosis van een generieke pijnstiller voor borstkanker chirurgie dodelijke recidieven van de ziekte kan verminderen. Als de resultaten in een kleine retrospectieve studie van 327-patiënten met borstamputatie in Europa zouden uitkomen, zou de ontstekingsremmende drug ketorolac duizenden levens per jaar kunnen redden in de Verenigde Staten alleen, heeft Sukhatme geschat.
De gegevens achter de behandeling zijn echter alleen suggestief en meer testen is vereist. Retsky en zijn collega's zijn er niet in geslaagd de miljoenen dollars op te halen die een grootschalige proef zou moeten nemen, deels omdat geen enkel farmaceutisch bedrijf de stimulans heeft om zo'n studie te financieren, zeggen ze.
Zonder de bevestiging van grootschalige menselijke proeven, artsen terughoudend zijn om de patiënt gebruik van verweesde therapieën te keuren, zelfs in gevallen waar er weinig anders te bieden. Het is een uitdagende gesprek wanneer een patiënt stelt een alternatieve medicatie een arts, die ondanks het feit dat de mogelijkheid om voor te schrijven off-label, wil niet het risico het maken van de situatie nog erger. "Het grenst aan het overschrijden van de lijn tussen goed evidence-based medicine en gewoon proberen om te gaan met de wanhopige hoop van wanhopige patiënten," zegt Allen Lichter, chief executive officer van de American Society of Clinical Oncology. Toch Lichter erkent dat er financiële weeskinderen die niet de toetsing die ze verdienen krijg.
De financiële wees probleem wijst op een dieper probleem met de manier waarop kanker medicijnen worden ontwikkeld. Farmaceutische bedrijven bestaan om winst te maken en kan niet worden verwacht dat een groot aantal belangrijke gebieden van onderzoek dat onontgonnen gaan, volgens toLarry Norton, plaatsvervangend arts-in-chief voor Breast Cancer Programma's in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center.It's New York's een gat in de dekking systeem.
"De grootste uitdaging die we vandaag hebben, is niet noodzakelijkerwijs de wetenschap," zegt Norton, "het is het creëren van een bedrijfsmodel dat logisch is."
Het onderzoek bevragen
Kankeroverlevende Michael Retsky maakt deel uit van een groep onderzoekers die een goedkope pijnstiller onderzoeken die de terugkeer van borstkanker kan voorkomen, maar die niet over het commerciële potentieel beschikt om een grote klinische proef te krijgen. (Matthew Healey voor ProPublica)
In 1993, ongeveer een jaar voordat Retsky ontving zijn darmkanker diagnose, volgde hij een borstkanker conferentie in Europa. Een Italiaanse wetenschapper genaamd Romano Demicheli gepresenteerde gegevens van een decennia-lange studie van borstkankerpatiënten. Demicheli had ook een natuurkundige geweest, maar had overgeschakeld op oncologie onderzoek nadat zijn vrouw overleed aan Hodgkin lymfoom in 1976. Net als Retsky, Demicheli twijfelde aan de dominante beeld van hoe kanker tumoren groeien.
In een historisch onderzoek van de 1960s, Anna Laird op het Argonne National Laboratory gehad gepubliceerd onderzoek aantonen dat de tumorgroei voorspelbaar was. Ze begonnen snel, groeiden in een bijna exponentiële tempo en vervolgens vertraagd, schreef ze. Meer dan 500 wetenschappelijke artikelen citeerden Laird. Mede op basis van deze studies werd chemotherapie ontwikkeld om tumoren agressief aan te vallen in de vroege, snelgroeiende fase waarin ze vermoedelijk het meest kwetsbaar zouden zijn.
Retsky's onderzoek naar de gegevens had hem ervan overtuigd dat er niets lineair was aan tumorgroei. In plaats daarvan ontdekte hij dat ze zich onregelmatig ontwikkelden en soms perioden van rust kregen voordat ze weer wakker werden. De presentatie van Demicheli bood nog een inzicht in de progressie van tumoren.
Gegevens van het Istituto Nazionale dei Tumori in Milaan, waar Demicheli een senior onderzoeker is, vertoonde twee verschillende patronen van terugvallen in een steekproef van 1,173 Italiaanse vrouwen die borstchirurgie hadden ondergaan maar geen aanvullende behandeling. Een groep terugvallen kwam rond 18 maanden na de operatie, en een tweede kleinere kwam in de buurt van 60 maanden.
Op dezelfde conferentie zag Retsky een presentatie door Michael Baum, een professor in de chirurgie aan het University College London, die later president werd van de British Oncological Association. Baum, kijkend naar Britse databanken, was tot een vergelijkbare conclusie gekomen: er waren twee verschillende golven van post-operatieve terugkeer van borstkanker.
De volgende paar jaar ontmoetten de mannen elkaar en begonnen de voor de hand liggende vragen te ontrafelen: wat veroorzaakte die eerste golf van recidief? En wat betekende dit voor de behandeling van kanker?
Een derde vraag zweefde onuitgesproken over het gesprek: wie zou betalen om erachter te komen?
Toon me het geld
Het creëren van een innovatieve nieuwe drug - met inbegrip van alles van de vroege onderzoek naar late stadium proeven - kost gemiddeld van $ 1.3 miljard dollar, volgens de Tufts Centrum voor de Studie van de Drug Development. De Food and Drug Administration heeft stappen ondernomen om het proces te versnellen voor de goedkeuring van kankermedicijnen genomen. Niettemin, de ontwikkeling van geneesmiddelen in de Verenigde Staten, zelfs wanneer het wordt deels gefinancierd door de belastingbetaler dollars en aangemoedigd door de federale bureaucratieën, is niet gericht op goedkoop alternatief behandelingen.
Het leeuwendeel van de financiering die de Amerikaanse overheid besteedt aan onderzoek naar ziekten zoals kanker, gaat naar de basiswetenschap en wordt doorgesluisd via de National Institutes of Health (NIH). Het is onderzoek dat misschien niet wordt gedaan, maar voor investeringen door belastingbetalers. Federale dollars hielpen dergelijke wetenschappelijke doorbraken te produceren als het project voor menselijk genoom.
De NIH draagt, met name via het National Cancer Institute, bij aan ongeveer 15 procent van alle klinische trials gerelateerd aan kanker, maar de hoeveelheid die het geeft is in verval. In 2012 heeft de NCI ongeveer $ 754 miljoen uitgegeven aan klinische onderzoeken, of bijna $ 100 miljoen minder dan in 2008. Om het geld optimaal te gebruiken, financiert het NCI zelden een volledige proef alleen. Het bureau werkt in plaats daarvan samen met farmaceutische bedrijven of academische instellingen, en de proeven die de NCI ondersteunt zijn meestal voor nieuwe medicijnen, niet voor het herbestemmen van bestaande geneesmiddelen. Van de 1,785-onderzoeken die het bureau op dit moment steunt, zijn alleen 134 bedoeld voor de grotere en duurdere menselijke proefnemingen in de laatste fase die fase III worden genoemd.
De NIH erkent dat de commerciële ontwikkeling van geneesmiddelen beperkingen heeft. Een nieuw NIH-programma is bijvoorbeeld gericht op wat onderzoekers de 'Valley of Death' noemen. Dit gebied omvat het onderzoek dat vooraf gaat aan belangrijke studies bij mensen, waar behandelingen vaak wegkwijnen bij gebrek aan financiering of aandacht. Eén NIH-proefproject moedigt farmaceutische bedrijven aan om onderzoekers verbindingen te laten onderzoeken die onder octrooi staan maar niet langer worden onderzocht. In 2013 gaf de NIH $ 12.7 miljoen verdeeld over negen projecten. De inspanning is niet gericht op goedkope alternatieven die snel beschikbaar zouden kunnen worden gemaakt, volgens John McKew, waarnemend wetenschappelijk directeur voor preklinische innovatie bij het National Center for Advancing Translational Sciences van de NIH.
Holmes, de professor van Harvard, zegt dat geld de agenda bepaalt voor de ontwikkeling van kankergeneesmiddelen. "Wat wetenschappelijk en sexy is, wordt gedreven door wat kan worden gemonetariseerd," zegt ze, "en dat wordt de norm."
Aspirine kan de overleving verbeteren en de herhaling van bepaalde kankers verminderen
In september 2013, de Britse Health Service gestart met een gerandomiseerde studie aspirine, iets waar Holmes moeite mee heeft om te doen in de Verenigde Staten. De proef, die door 2025 loopt en duizenden patiënten betrekt, bekijkt of aspirine, ingenomen na standaard curatieve behandelingen, de overleving kan verbeteren en het terugkeren van borst-, colorectale, prostaat- en gastro-oesofageale kankers kan verminderen.
Een samenvatting van de studie legt uit dat bezorgdheid over toxiciteit, met name het risico op bloeding, een van de redenen is waarom aspirine niet is onderzocht voor primaire preventie van kanker. Voor patiënten die al zijn behandeld, kan het mogelijke voordeel als vervolgtherapie echter opwegen tegen de risico's. Als wordt aangetoond dat aspirine werkt, "kan het worden geïmplementeerd in zowel hulpbronnenrijke als arme landen en zou het een enorm effect hebben, waardoor de kankerresultaten wereldwijd worden verbeterd", zegt de samenvatting.
Low-cost alternatieven zoals aspirine moeten vechten onder bezwarende titel in een wetenschappelijke gemeenschap, dat is het produceren van effectieve kanker geneesmiddelen die kan commando $ 100,000 of meer voor een cursus van de behandeling. De stijgende prijzen voor deze drugs maken veel betrokken zijn bij de strijd tegen kanker. Enkele nieuwe geneesmiddelen zal uiteindelijk worden gebruikt in combinatie, een stap die behandelingskosten kunnen duwen in de honderdduizenden, zegt Lichter.
"Er is een punt waarop de vergelijking afbreekt en je kunt niet meer steunen het hele verwerkingsproces," zegt hij. "We moeten een omgeving waarin we nieuwe medicijnen kunnen hebben tegen een prijs die ons in staat stelt om die drugs gebruiken en toch kunnen deze bedrijven die hebben geïnvesteerd in hen om winst te oogsten te hebben. Maar hoe krijgen we van hier naar daar is niet duidelijk. "
Geneesmiddelenbedrijven: er is "aanzienlijke vooruitgang geboekt in de strijd tegen kanker"
Het Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, de belangrijkste handelsgroep die de grootste farmaceutische bedrijven ter wereld vertegenwoordigt, weigerde commentaar te geven over financiële wezen. Een woordvoerster voor de groep zorgde voor een wit papier dat maakt het geval dat er sprake is van "aanzienlijke vooruitgang geboekt in de strijd tegen kanker." De impact van nieuwe geneesmiddelen duurt jaren om volledig te realiseren, en therapieën worden ontwikkeld voor enkele indicaties uiteindelijk nuttig zijn voor andere vormen van kanker kunnen zijn, zegt de krant.
"Het is belangrijk om in gedachten te houden dat innovatieve geneesmiddelen de volgende generatie generieke geneesmiddelen vormen", zegt Sally Beatty, een woordvoerster van het farmaceutisch bedrijf Pfizer, in een verklaring per e-mail van het bedrijf.
De belangrijkste focus van de ontwikkeling van kankergeneesmiddelen ligt tegenwoordig op 'gerichte therapieën' die zowel innovatief als lucratief zijn. Deze medicijnen blokkeren de groei en verspreiding van kanker door te interfereren met specifieke moleculen die betrokken zijn bij tumorgroei. Het modelleren van deze gerichte therapieën gaat gepaard met dure moleculaire en genetische experimenten, maar eenmaal gepatenteerd kan de investering zich vertalen in enorme winsten van farmaceutische bedrijven.
De Zwitserse multinational Novartis creëerde een van de eerste gerichte geneesmiddelen. Gleevec behandelt myeloïde leukemie en heeft voor veel patiënten een terminale ziekte veranderd in een chronische ziekte. In 2012 had Novartis $ 4.7 miljard aan wereldwijde verkoop van Gleevec. Vorig jaar keurde de FDA het gebruik ervan goed voor een andere vorm van leukemie die kinderen treft. Novartis weigerde een verzoek om commentaar op de kwestie van financiële wezen.
Een subset van gerichte therapieën houdt in dat het vermogen van kankercellen om de immuunrespons van het lichaam te omzeilen wordt uitgeschakeld. Immunotherapie, zoals de behandelingen worden genoemd, werd lang gezien als een mislukte aanpak tot recente moleculaire doorbraken. Nu belooft de belofte van immunotherapie de aandelenkoersen van verschillende bedrijven die geneesmiddelen ontwikkelen in deze richting.
Een van de eersten die een medicijn in deze klasse op de markt bracht, was Bristol-Meyers Squibb, met Yervoy. Hoewel het medicijn alleen is goedgekeurd voor gevorderd melanoom, een agressieve huidkanker, heeft het vorig jaar $ 960 miljoen opgebruikt. Een behandeling duurt ongeveer $ 120,000. Bristol-Meyers weigerde ook een verzoek om opmerkingen te maken over de kwestie van financiële wezen.
Van enkele van de financiële weeskinderen die Global Cures identificeren, wordt aangenomen dat ze de immuunrespons op tumoren versterken. Zonder meer studie is het moeilijk om precies te bepalen waarom ze werken zoals ze doen. Vidula Sukhatme zegt dat dit een van de belangrijkste klachten is die zij en haar echtgenoot ontvangen van wetenschappers die het niet eens zijn met hun aanpak. "Ze noemen ze 'vuile medicijnen'", zegt ze. "Ze zeggen: 'De hele wereld gaat gerichte therapieën tegemoet en je gaat achteruit.'"
Sukhatme gelooft dat wat meer dan een begrip van het exacte werkingsmechanisme belang is of een medicijn werkt. Het is mogelijk dat deze alternatieven synergetische effecten die niet kan worden gereduceerd tot een enkele moleculaire doelwit kunnen hebben, zegt ze.
Het minimaliseren van de nadelige gevolgen van Chemotherapie
Nog voor zijn kanker-diagnose had Retsky de originele Laird-papieren uitgegraven in de medische bibliotheek in het Penrose-ziekenhuis in Colorado Springs, waar hij professor was aan de universiteit van Colorado. De eerste studie was gebaseerd op observaties van tumoren in alleen 18-knaagdieren en één konijn. Eerdere studies waren in tegenspraak met de bevindingen.
Na Retsky woog het bewijsmateriaal, besloot hij zijn herstel op standaard chemotherapie niet te riskeren. In januari 1995, na een operatie aan zijn tumor te verwijderen, Retsky was klaar voor behandeling. Toch was hij geen dokter. Een oncoloog nodig zou hebben om toezicht te houden.
Retsky gevonden Hrushesky, een kankerarts die zijn praktijk splitste tussen het Department of Veterans Affairs Albany Stratton Medical Center in New York en een ander lokaal ziekenhuis. Hrushesky had met het National Cancer Institute gewerkt aan de evaluatie van de therapie en had aandacht gekregen voor een theorie dat de nadelige effecten van chemotherapie kunnen worden geminimaliseerd op basis van het tijdstip waarop het werd toegediend. Om tegemoet te komen aan patiënten die op oneven uren chemotherapie kregen, gebruikte Hrushesky een pomp die automatisch werkte. Hij gaf ook lage doses chemotherapie aan patiënten met kanker in een laat stadium, wiens lichaam geen conventionele therapie met hoge doses kon weerstaan. Zes jaar later zou de aanpak door een andere onderzoeker "metronomische therapie" worden genoemd.
Terwijl hij in de wachtkamer van Hrushesky zat, vroeg Retsky zich af hoe de oncoloog zijn onconventionele voorstel zou begroeten. Hrushesky kwam uit in cowboylaarzen en schudde de hand van elke patiënt in de kamer. Retsky vond hem meteen leuk.
In de therapie, Retsky kregen een lage dosis van een standaard chemotherapie middel genaamd fluorouracil (5-FU) door middel van een pomp, terwijl hij 's nachts sliep. Het gat in zijn borst, waardoor het medicijn stroomde vereiste aantal gedoe, maar er was geen ongemak. De behandeling duurde twee en een half jaar, een periode Retsky gekozen op basis van de ramingen van de tumorgroei en de hoeveelheid chemo nodig. In totaal, Retsky kreeg een grotere dosis van 5-FU dan de standaard geconcentreerd therapie. Anders dan een paar bloeduitstorting in zijn mond en een lichte huid kraken op zijn handen, Retsky ervaren geen van de ergste chemo bijwerkingen, zoals misselijkheid, vermoeidheid en haaruitval, hij en Hrushesky zeggen.
Tijdens zijn therapie nam Retsky een baan bij het onderzoeksteam van Dr. Judah Folkman, een gerenommeerde kankeronderzoeker wiens laboratorium in Boston nieuwe inzichten in de manier waarop tumoren groeien, heeft ingeluid. Retsky zegt dat hij en Folkman, die sindsdien zijn overleden, naar een ontmoeting met een topwetenschapper in het Dana Farber Cancer Center in Boston, een van de belangrijkste centra voor kankerbehandeling in het land, gingen om een verkenning van metronomische therapie te pitchen.
Niemand was geïnteresseerd. Retsky zegt dat ze te horen kregen dat het hoogstwaarschijnlijk de operatie was in plaats van de vervolgbehandeling die zijn kanker had gestopt. Het is geen onredelijke reactie, zegt hij. Zonder meer onderzoek, is er geen manier om het zeker te weten.
Metronomic Therapy: A Quintessential Financial Orphan
Metronomische therapie is een essentiële financiële wees, zegt Vikas Sukhatme. Het bevat enkele veelbelovende gegevens, maar waarom het lijkt te functioneren, is niet goed begrepen. Retsky gebruikte een relatief goedkope generiek. Onafhankelijke onderzoekers in Canada, Europa en India verkennen soortgelijke goedkope middelen met metronomische therapie. De lage kosten zijn weinig stimulerend voor farmaceutische bedrijven om te onderzoeken, maar maken het een bron van groot belang voor de ontwikkelingslanden.
In 2000 publiceerden de onderzoekers van Folkman een dierstudie over metronomische therapie en ontdekten dat het de tumorgroei leek te beperken. Rond dezelfde tijd deed een kankeronderzoeker van de afdeling medische biofysica aan de universiteit van Toronto, Robert Kerbel, een dierstudie die soortgelijke conclusies trok. Gerandomiseerde studies bij mensen met honderden Europese en Japanse patiënten die een metronietherapie ondergingen, hebben verbeterde overlevingscijfers laten zien.
De aanpak kampt nog steeds met hindernissen verder dan alleen de onzekerheid over hoe het werkt. Een theorie, Kerbel zegt, dat metronomic therapie veroorzaakt een immuunreactie naast de traditionele chemo toxisch effect op kankercellen. Maar het opsporen van een goede dosis is uitdagend, evenals de ethiek van het betrekken van de patiënten met een vroeg stadium van kanker, zegt hij. Een proef zou onnodig in gevaar brengen patiënten ofwel door ze bloot te stellen aan een giftige drug ze niet nodig hebben of waardoor ze een betere gevestigde behandeling af te zien.
Desondanks probeert een Franse pediatrische oncoloog, Nicolas André, metronomische therapie te promoten in de ontwikkelingslanden en heeft hij een stichting om te betalen voor studies. "Zullen we ooit kanker kunnen behandelen voor US $ 1 per dag?" hij vraagt in een recente krant. "Het antwoord kan een absoluut ja zijn, op voorwaarde dat we wetenschappelijk onderzoek en klinische studies over metronomische behandelingen aanmoedigen."
Retsky heeft minder vertrouwen in het feit dat metronomische therapie met 5-FU bij vroege darmkanker ooit in de Verenigde Staten zal worden onderzocht. "Het medicijn was minder duur dan steriel water," zegt hij, "dus zou geen enkel farmaceutisch bedrijf miljoenen dollars uitgeven om het te testen als er geen financiële beloning was."
The Mammography Paradox: Controversial Phenomenon
De gegevens die Retsky en zijn collega's ertoe hebben gebracht de twee golven van terugvallen en de grillige groei van tumoren te herkennen, brachten hen ook in het felste dispuut over borstkanker van de afgelopen 20-jaren: wanneer moeten vrouwen mammogrammen hebben?
Een van zijn medewerkers, Baum, had meegewerkt aan de totstandkoming van de mammografie programma voor de National Health Service van Engeland in de 1980s. De gedachte achter het was vanzelfsprekend. Vang de tumor vroeg. Een leven redden. Maar de redenering die alleen zin als de tumor groeide in een lineaire, voorspelbare manier.
Het was ook mogelijk, zo stelde Baum, dat de tumoren nooit zouden kunnen vorderen; ze kunnen voor langere tijd slapend blijven of, minder waarschijnlijk, zelfs krimpen. Bij de 1990s begonnen studies te suggereren dat mammogrammen, voor jongere vrouwen, niet nuttig waren en mogelijk schadelijk waren. Vrouwen in hun 40s die mammografie kregen, hadden een iets hogere sterftekans dan vrouwen die dat niet deden. Riep de "mammografie-paradox", het fenomeen blijft controversieel. Baum concludeerde dat geld beter aan behandeling zou worden besteed in plaats van aan mammografie.
De toolkit voor de behandeling van agressieve borstkanker eenmaal migreert naar een ander deel van het lichaam beperkt. De meerderheid van de ongeveer 40,000 Amerikaanse vrouwen die borstkanker sterven jaarlijks doen wanneer de kanker verschijnt in een ander deel van het lichaam na de operatie. Er is geen genezing, zodra de ziekte gemetastaseerd is gegaan, volgens een rapport van het Ministerie van Defensie Breast Cancer Research Program. De mediane overleving term voor uitgezaaide borstkanker is ongeveer drie jaar, een aantal dat niet statistisch is veranderd in twee decennia.
Veroorzaakt borstkanker de terugval?
In 1997, Retsky en Demicheli publiceerde een paper suggereren dat het de borstkanker operatie zelf dat veroorzaakte de eerste golf van recidieven ze had geïdentificeerd zou kunnen zijn. Een computersimulatie gebaseerd op de data van Italiaanse vrouwen Demicheli gestudeerd gesuggereerd dat verwijdering van een primaire borsttumor van premenopauzale vrouwen met kanker in een lymfeklier veroorzaakt kanker groei elders in ongeveer 20 procent van de gevallen. Een paar jaar later, Baum geponeerd dat de wiskunde achter tumorgroei leek meer op de chaostheorie dan iets anders. Ook hij suggereerde dat de operatie een rol bij borstkanker recidieven zou kunnen spelen. Het trio, evenals Folkman en andere onderzoekers in hun groep, publiceerde nog een aantal papers langs dezelfde lijnen, maar het was pas in 2005 dat hun theorieën ging de mainstream.
"We waren niet actief op kranten en de afgifte van persberichten," zegt Retsky. "We waren gewoon te kijken naar de gegevens en presenteren aan onze collega's in de wetenschappelijke gemeenschap."
In 2005 publiceerden Retsky, Demicheli en Hrushesky een verslag in het International Journal of Surgery dat chirurgie aanbood als een theorie om zowel de mammografieparadox als de eerste terugvalgolf te verklaren. De krant stelde niet voor dat vrouwen geen operatie ondergaan - alleen dat de gegevens erop wezen dat er meer onderzoek nodig was. Maar deze keer bracht een artikel over hun verslag in The Wall Street Journal het idee naar het grote publiek, waar het als gevaarlijk werd geschaduwd omdat het vrouwen zou kunnen afschrikken van een vitale behandeloptie.
Correlatie tussen ontsteking en kankergroei
Wat er precies is aangesloten chirurgie en de kanker herhaling bleef een mysterie voor Retsky en zijn medewerkers, die voorgesteld en weggegooid verschillende hypotheses. Tegen die tijd, Retsky was docent aan de Boston Children's Hospital en de Harvard Medical School en auteur van verschillende wetenschappelijke artikelen. Hij werd gevraagd om een beoordeling case study uit Libanon dat zijn werk had geciteerd. Het beschreef een patiënt met vergevorderde kanker die zijn hoofd had gestoten. Tumoren waren gegroeid op de plaats van de blauwe plek. Retsky kon niet verklaren waarom, maar een collega in het Folkman-lab stelde voor naar ontsteking te kijken. Dierstudies toonden een verband aan tussen ontsteking en kankergroei. En chirurgie veroorzaakte ook ontstekingen.
Vandaar groeide het idee dat ontsteking zelf een facilitator zou kunnen zijn van metastatische groei. Retsky en zijn collega's theoretiseerden dat de daad van het creëren van wonden bij chirurgie het lichaam aanzet tot groei als onderdeel van het genezingsproces. Dit kan op zijn beurt de kankercellen verspreiden. Als dit waar was, moest de interventie om borstkankerpatiënten te redden vóór de operatie beginnen, concludeerden de onderzoekers.
In 2010 kwamen Retsky en zijn medewerkers op een papier gepubliceerd in het tijdschrift van de International Anesthesia Research Society door een in België gevestigde anesthesist genaamd Patrice Forget. Hij had gekeken naar retrospectieve gegevens van een Belgische chirurg wiens borstkankerpatiënten vóór de operatie niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's) hadden gekregen in de hoop dat ze post-operatieve pijn zouden verminderen. Onder de gebruikte NSAID's was ketorolac.
Na de operatie kregen de patiënten allemaal de standaardtherapie van chemotherapie, radiotherapie en endocriene therapie. De studiegrootte was klein - 327-patiënten die mastectomie hadden tussen februari 2003 en september 2008. Van die 175 had ketorolac ontvangen.
Vergeet vond dat kanker meer in 17 procent van de patiënten die niet ketorolac en slechts 6 procent van degenen die wel hebben ontvangen. De vereniging was statistisch significant en hield zelfs wanneer gecorrigeerd voor leeftijd en andere kenmerken. Er was geen effect voor de andere NSAID's, hoewel dat een functie van niet genoeg patiënten proberen hen kunnen zijn geweest, zegt Forget.
Klinisch bewijs uit studies bij dieren en met terugwerkende kracht in de mens bestond al suggereren dat NSAID's kunnen helpen beperken tumorgroei. Tenminste één andere grote retrospectieve studies gepubliceerd in het peer-reviewed tijdschrift Cancer Oorzaken & Control meldde dat NSAID's het terugkeren van borstkanker kunnen beperken. Forget wist niet waarom ketorolac misschien beter werkt dan andere NSAID's, hoewel hij verschillende theorieën heeft gepostuleerd.
Ketorolac, een generieke, wordt beschouwd als een relatief niet-toxisch medicijn. Geen enkel bedrijf bezit het. Het medicijn kan zo weinig als $ 5 een dosis kosten en kan slechts één keer nodig zijn voor borstchirurgie. Retsky zegt dat een grootschalig klinisch onderzoek in India een betere patiëntenpopulatie voor studie zou kunnen bieden en voor slechts een paar miljoen dollar kan worden gedaan. Maar omdat het zo goedkoop is, biedt ketorolac weinig winstprikkels.
Retsky ontmoette Brandy Heckman-Stoddard, programmadirecteur van de Breast and Gynecologic Cancer Research Group voor het National Cancer Institute. Ze had een van zijn presentaties op een wetenschappelijke conferentie gezien en was geïntrigeerd. "Retsky's werk is zeer provocerend, maar het is moeilijk te geloven dat zo'n korte reeks NSAID's tijdens een operatie zo'n dramatisch effect zou kunnen hebben op een recidief," zegt ze.
Norton van Sloan-Kettering is ook op de hoogte van Forget's paper over ketorolac, maar hij waarschuwt dat er te veel potentiële variabelen zijn om definitieve conclusies te trekken uit een enkele retrospectieve studie. Hoewel het niet zijn eerste keuze zou zijn voor onderzoek, gelooft Norton dat de effecten van ketorolac en andere NSAID's op borstkanker de moeite van het onderzoeken waard zijn en het soort onderzoek zijn waarvoor geen bedrijfsmodel bestaat. "Is het een verdienstelijke hypothese om te testen?" hij zegt. "Ja, ik denk dat het dat is."
Geven de patiënten ketorolac voor de operatie is niet zonder risico. In sommige gevallen kan leiden tot bloedingen. Het is een legitieme kwestie, zegt Vikas Sukhatme, en een die chirurgen zou moeten begrijpen. Vergeet merkt op dat een American Society of Anesthesiologists melden goedkeurt van ketorolac te gebruiken voor pijn voorafgaand aan de operatie.
Het National Cancer Institute schat de huidige jaarlijkse kosten van de behandeling van borstkanker in de Verenigde Staten op ongeveer $ 19 miljard. Als een enkele injectie met een goedkoop medicijn levens kan redden en de kosten kan drukken, vindt Vikas Sukhatme het de moeite waard om te investeren in definitief onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid ervan.
"Persoonlijk moet ik een pijnstillendrug kiezen [om voor te doen] borstkankeroperaties, ik zou kiezen voor ketorolac," zegt Demicheli. "Maar het is nog steeds een redelijke keuze, geen wetenschappelijk gefundeerde keuze. Om de vraag op te lossen, is ten minste één gerandomiseerde klinische studie van hoge kwaliteit nodig."
Wijdverbreide acceptatie komt niet zonder proeven die artsen vertrouwen geven. Gauri Bhide, een community-oncoloog in de omgeving van Boston die met Global Cures heeft geraadpleegd en gelooft in haar missie, zegt dat ze ketorolac niet zal voorschrijven. "De chirurgen zouden me doden," zegt ze. "Totdat iemand hen vertelt dat het veilig is om vlak voor de operatie in te nemen, zullen ze het niet doen."
Vergeet is proberen. Na meerdere afwijzingen, legde hij genoeg geld samen voor een beperkte dubbelblinde trial dat begon vorig jaar. Een van de donoren is een kleine Belgische stichting genaamd Het Antikankerfonds. Net als Global Cures heeft de groep een tweeledige missie: het verstrekken van informatie over alternatieve geneeswijzen en het aanmoedigen van hun studie. Het werd opgericht door een rijke Europese vastgoedmakelaar, Luc Verelst, geboren uit zijn ervaring om zijn zuster, die leed aan baarmoederkanker, te helpen.
Toch is de studie van Forget niet groot genoeg om dispositief te zijn. "Het is een pilotstudie", zegt Retsky. "Het is niet ontworpen om te bevestigen of te ontkennen [als het medicijn werkt]."
Geld voor proeven is niet gemakkelijk
Geld voor proeven zal niet gemakkelijk worden. Retsky en zijn medewerkers ontvingen een $ 600,000 meerjarige onderzoeksbeurs in 2009 van de Susan G. Komen borstkankerstichting. De groep wees hen een paar jaar later af voor een klinische proef met ketorolac. Slechts ongeveer 3 procent van Komen's klinische proefinvesteringen gaat naar grote, laatste fase-onderzoeken, volgens een woordvoerster van de stichting. De groep van Retsky bereikte de eerste ronde voor financiering door het ministerie van Defensie, die sinds 3 bijna $ 1992 miljard heeft gestoken in borstkankeronderzoek. Toen werd het geld voor het DOD-programma opzij gezet door de besparingen op het beslag op de sekwestratie, opgelegd door het Congres, kreeg Retsky te horen.
Een van de hoogtepunten van Global Cures heeft steun gevonden voor een grootschalig onderzoek - hoewel Pamela Goodwin, een Canadese oncoloog, meer dan twaalf jaar aan schrijverschap, vergaderingen en klinische doorbraken van andere onderzoekers nodig had om samen te brengen wat er uiteindelijk zal worden dicht bij een $ 30 miljoen studies.
De veel gebruikte Type 2 diabetes drug metformine, een generieke die is geweest geassocieerd met verminderd risico op borstkanker, is nu het onderwerp van een 3,500-patiëntenproef met 300-medische centra die Goodwin kenschetsend kenmerkt. Het NCI verstrekt ongeveer de helft van de financiering, voornamelijk voor de in de VS gevestigde centra, met bijdragen die ook afkomstig zijn van Canadese non-profitorganisaties en de Britse en Zwitserse overheden.
Gezien recente bezuinigingen op de overheidsfinanciering van de VS, geloven zowel Goodwin als Dr. Lois Shepherd, senior onderzoeker bij de Clinical Trials National Cancer Institute of Canada, dat wat ze hebben gedaan waarschijnlijk niet kan worden gerepliceerd.
"Als dit onderzoek naar voren voor goedkeuring vandaag was gekomen, ik ben niet zeker dat het zou worden goedgekeurd - en het heeft niets te maken met de wetenschap", aldus Shepherd.
De Sukhatmes hopen dat Global Cures kan fungeren als matchmaker tussen onderzoekers die experimenten willen doen met veelbelovende alternatieven en familiefundamenten of andere donoren die hen zouden kunnen financieren. De groep is ook van plan crowdsourcing te gebruiken om geld in te zamelen van patiënten en anderen die misschien willen doneren aan proeven.
Patiëntengroepen zijn veel actiever geworden in de manier waarop ze de financiering van onderzoeken benaderen, zegt Kenneth Kaitin, directeur van het Tufts Center for the Study of Drug Development, die van mening is dat de door Global Cures geïdentificeerde onderzoekskloof over meerdere ziekten bestaat.
"[Patiënten] hebben er belang bij dat het product wordt ontwikkeld", zegt hij. "Hun doel is niet om veel geld te verdienen, maar om [de drugs] eruit te krijgen."
De Sukhatmes hopen op een manier voor patiënten om online document van de behandelingen die zij ondergaan creëren. Het benutten van de ervaringen van patiënten met kanker is ook een doel van de American Society of Clinical Oncology, zegt Lichter, CEO van de groep. De vereniging wil verzamelen en analyseren van de patiënt ervaringen hele land om beter leiding te geven aan patiënten en artsen. "Er is veel kennis die er zijn, maar het wordt opgesloten in afzonderlijke bestanden en documenten", zegt Lichter.
Vikas Sukhatme zegt dat Retsky's ervaring met zijn eigen kanker exemplarisch is voor wat Global Cures hoopt te doen. Retsky was een patiënt die na zorgvuldig onderzoek een financiële verweesde behandeling volgde en het resultaat documenteerde. De toxiciteit van de behandeling was niet slecht. Retsky ging er met open ogen in zitten en begreep de afwegingen. Hoewel zijn zaak verre van overtuigend is, zou er, als er 50-mensen zoals Retsky waren wiens collectieve gegevens sterke resultaten lieten zien, het een basis voor verdere studie vormen, meent Sukhatme.
Hoewel Retsky en zijn medewerkers gefrustreerd zijn over het gebrek aan vooruitgang op ketorolac, zijn ze optimistisch dat de wetenschappelijke vooruitgang, inclusief de nieuwe gerichte therapieën, uiteindelijk een echte impact zal hebben. Toch maken ze zich zorgen dat deze nieuwe therapieën alleen beschikbaar zullen zijn voor de rijken.
"Het is zo duur dat ik huil", zegt Baum, de Britse oncoloog. "Ik ween voor alle arme mensen in de wereld die nooit toegang hebben tot een dergelijke behandeling."
* Ondertiteling door InnerSelf
Over de auteur
Jake Bernstein is een zakelijke verslaggever voor ProPublica. Hij was te zien in 'Best Business Writing' in 2012 en 2013. In april kregen 2011, Bernstein en collega Jesse Eisinger de Pulitzer Prize voor National Reporting voor een reeks verhalen over twijfelachtige Wall Street-praktijken die de financiële crisis het ergst hebben gemaakt sinds de Grote Depressie.
Aanbevolen boek:
Onze gestolen toekomst: bedreigen we onze vruchtbaarheid, intelligentie en overleving? - Een wetenschappelijk detectiveverhaal ... door Theo Colborn, Dianne Dumanoski en John Peter Meyers.
Dit werk van twee vooraanstaande milieuwetenschappers en een bekroonde journalist gaat verder waar Rachel Carson is Silent Spring stopgezet, bewijsmateriaal dat synthetische chemicaliën onze normale voortplantings- en ontwikkelingsprocessen kunnen hebben verstoord. Door het fundamentele proces te bedreigen dat voortbestaan voortzet, kunnen deze chemicaliën het menselijke ras onzichtbaar ondermijnen. Dit onderzoeksverslag identificeert de manieren waarop verontreinigende stoffen de voortplantingspatronen van de mens verstoren en veroorzaakt direct problemen zoals geboorteafwijkingen, seksuele abnormaliteiten en reproductieve mislukkingen.
Klik hier voor meer info en / of om dit boek op Amazon te bestellen.
