(Krediet: National Institutes of Health)
"Het idee dat verhoogde glucoseopname een metabolisch kenmerk van kankercellen is, is diep ingebed in ons denken, het is de basis voor hoe we kanker diagnosticeren en de behandeling ervan in de kliniek beheren", zegt Gary Patti. Boven: HeLa-cellen in cultuur. (Krediet: National Institutes of Health)
Kankercellen worden gedefinieerd door hun vermogen tot ongecontroleerde groei, één cel wordt snel twee en twee worden er vele.
"Het is een fascinerend proces", zegt Gary Patti, universitair hoofddocent scheikunde aan de Washington University in St. Louis. "Stel je voor dat je om de paar dagen twee exemplaren van jezelf maakt, in plaats van alleen degene die je hebt te behouden. In het verleden 15 of 20 jaar, zijn mensen echt geïnteresseerd geraakt in hoe een cel dat doet. "
Voor meer dan 80-jaren was het heersende idee dat kankercellen hun explosieve groei voeden door glucose uit het bloed op te nemen, door zijn energie en atomen te gebruiken om dubbele sets van cellulaire componenten uit te schakelen. Een van de redenen waarom zoveel glucose wordt opgenomen, is het maken van de lipiden of vetten die zijn samengevoegd in celmembranen, de dunne sluiers die de inhoud van een cel van zijn omgeving scheiden.
In 1970s en '80s toonden wetenschappers die met radioactief getagde glucose werkten aan dat vrijwel alle lipiden in tumorcellen uit glucose waren gemaakt, de cellen namen de extracellulaire omgeving op, een bevinding die de' glucosehypothese 'schijnbaar bevestigde.
Glucose hypothese
De hypothese is logisch, maar net als veel andere dingen die logisch zijn, is het misschien niet juist.
Terwijl ze ander werk nastreefde, ontdekte Patti dat prolifererende fibroblasten de meeste van hun lipiden alleen uit glucose halen als ze gekweekt worden in standaard celcultuurmedium, dat rijk is aan voedingsstoffen, maar arm aan lipiden.
Toen wetenschappers het kweekmedium met lipiden spijkerden en de concentraties verhoogden tot die van het bloed, hadden de cellen de voorkeur om lipiden uit het medium weg te vangen in plaats van ze te synthetiseren. En onder deze omstandigheden namen snel delende cellen niet meer glucose op dan cellen die niet waren verdeeld.
Het effect werd ontdekt in fibroblastenculturen, die zich splitsen totdat ze elkaar raken en dan stoppen, waardoor wetenschappers de kans krijgen om het metabolisme van prolifererende en rustende cellen te vergelijken.
Geïntrigeerd door het 'lipide-effect', hebben wetenschappers het gecontroleerd in twee kankercellijnen, de beroemde HeLa-cellen en een longkankercellijn genaamd H460. Deze cellijnen reageerden minder sterk maar op vergelijkbare wijze op lipideconcentraties.
Het verbluffende resultaat, gerapporteerd in het dagboek Cel chemische biologie, vraagt om aspecten van kankeronderzoek en -behandeling die zijn gebaseerd op de glucosehypothese.
"Het is de afgelopen jaren alleen mogelijk geweest om te denken aan het glucosemetabolisme op systeemniveau", zegt Patti, verwijzend naar de nieuwe discipline metabolomics. "Voordien bestond de technologie om glucose te volgen door alle mogelijke metabole routes niet.
"Het idee dat verhoogde glucoseopname een metabolisch kenmerk van kankercellen is, is diep ingebed in ons denken. Het is de basis voor de manier waarop we kanker diagnosticeren en de behandeling ervan in de kliniek beheren. "
Bij diagnostische FDG-PET-scans worden patiënten geïnjecteerd met een kleine hoeveelheid van een glucose-analoog die een radioactief atoom bevat en vervolgens worden gescand om beelden van glucose-opname door verschillende organen te creëren. Heldere vlekken op deze afbeeldingen duiden op mogelijke kanker.
Vliegen onder de radar
"Onze studie roept vragen op over de gevoeligheid van deze scans", zegt Patti. "Misschien kunnen kankercellen leven van vetten die in het bloed drijven in plaats van ze allemaal uit glucose te halen, vooral in het geval van zwaarlijvige of diabetespatiënten bij wie de bloedlipidenconcentraties hoger kunnen zijn dan normaal."
Zou dit het mogelijk kunnen maken dat kankercellen onder de radar vliegen, wat leidt tot valse negatieven?
Vanwege de glucosehypothese hebben wetenschappers veel aandacht besteed aan het ontwikkelen van kankertherapieën die ofwel het glucosemetabolisme ofwel de lipidesynthese remmen. Maar als de aanname verkeerd is, zou het blokkeren van glucosemetabolisme de celgroei vertragen? Zouden de cellen lipiden niet zomaar uit hun omgeving halen?
Om deze mogelijkheid te testen, probeerden de wetenschappers hun cellijnen te doseren met 2DG, een glucosemolecule met een waterstofatoom gesubstitueerd voor een hydroxyl (OH-) groep die vast komt te zitten in het pad dat glucose afbreekt. Ze ontdekten dat 2DG, als ze de culturen ook met lipiden verrijkten, veel minder effectief was in het vertragen van de groei van kankercellen.
"Deze bevinding daagt de redenering achter een strategie voor het doden van kankercellen uit," zegt Patti. 2DG is nu in klinische proeven.
Als de bevindingen suggereren dat kankercellen misschien niet reageren zoals gehoopt op geneesmiddelen die de glucoseopname blokkeren, suggereert dit ook dat het blokkeren van de opname van lipiden effectief kan zijn.
De wetenschappers testten dit idee door hun culturen te doseren met een medicijn genaamd SSO dat onomkeerbaar bindt aan een lipide-transporter in het celmembraan, waardoor de lipide-opname wordt geremd. Toen ze dit deden, waren alle drie de cellijnen langzamer om te groeien en te delen.
"Misschien moeten we meer nadenken over het remmen van de opname van lipiden," zegt Patti. "Het laatste punt - en ik denk dat de meeste mensen dit accepteren - is dat celculturen zeer kunstmatige systemen zijn die vaak misleidende resultaten opleveren. Of celkweekbevindingen zich vertalen naar diermodellen of patiënten is echt twijfelachtig; het is moeilijk om veel vertrouwen in hen te stellen.
"In dit geval heeft de standaard celkweekmedia die iedereen gebruikt zulke lage lipideconcentraties dat het echt scheef trekt wat de cellen in de cultuur aan het doen zijn. Hoewel we allemaal dezelfde celcultuur op dezelfde manier doen, is het gevaarlijk om aan te nemen dat de resultaten van toepassing zijn op de kliniek. "
Bron: Universiteit van Washington in St. Louis
Verwante Boek:
at InnerSelf Market en Amazon
