Fans van zelfgebouwde bier en stokerijen in de achtertuin weten al hoe ze gist moeten gebruiken om suiker in alcohol om te zetten.
Nu zijn bio-ingenieurs veel verder gegaan door de belangrijkste stappen te voltooien die nodig zijn om suiker-gist om te zetten in een microbiële fabriek voor de productie van morfine en mogelijk andere medicijnen, waaronder antibiotica en antikankertherapieën.
In het afgelopen decennium hebben een handvol synthetische biologielaboratoria gewerkt aan het repliceren in microben van een complexe chemische route in 15 stappen in de papaverplant om de productie van therapeutische medicijnen mogelijk te maken.
Onderzoeksteams hebben onafhankelijk verschillende secties van het drugspad van de papaver opnieuw gemaakt E. coli of gist, maar wat tot nu toe was gemist, waren de laatste stappen die een enkel organisme in staat zouden stellen om de taak van begin tot eind uit te voeren.
Een uitvoerbare uitdaging
Een nieuwe studie online gepubliceerd in het tijdschrift Natuur Chemische biologie laat zien hoe onderzoekers die hindernis hebben overwonnen door de vroege stappen in de route te repliceren in een gemanipuleerde giststam. Ze waren in staat om reticuline, een verbinding in papaver, te synthetiseren van tyrosine, een derivaat van glucose.
"Wat je vanuit een fermentatieperspectief echt wilt doen, is de gistglucose, die een goedkope suikerbron is, kunnen voeden en de gist alle chemische stappen laten doen die stroomafwaarts zijn vereist om je doelwit therapeutisch medicijn te maken," zegt John Dueber , de hoofdonderzoeker van het onderzoek en een assistent-professor bio-ingenieur aan de University of California, Berkeley.
"Met onze studie zijn alle stappen beschreven, en het is nu een kwestie van ze aan elkaar koppelen en het proces opschalen. Het is geen triviale uitdaging, maar het is goed te doen. "
Klaprozenpad
De kwaliteiten die het pad van de papaverplant zo uitdagend maken, zijn dezelfde die het zo'n aantrekkelijk doelwit maken voor onderzoek.
Het is complex, maar het is de basis waarop onderzoekers nieuwe therapieën kunnen bouwen. Benzylisoquinoline-alkaloïden, of BIA's, zijn de klasse van zeer bioactieve verbindingen die worden gevonden in de papaverteelt, en die familie bevat enkele 2,500-moleculen die zijn geïsoleerd uit planten.
Misschien is het bekendste spoor in de BIA-route degene die naar de opiaten leidt, zoals codeïne, morfine en thebaïne, een voorloper van oxycodon en hydrocodon. Het zijn allemaal gereguleerde stoffen. Maar verschillende paden leiden naar de antispasmodische papaverine of naar de antibiotica-voorloper dihydrosanguinarine.
"Planten hebben trage groeicycli, dus het is moeilijk om alle mogelijke chemicaliën die gemaakt kunnen worden van de BIA-route volledig te verkennen door de poppy genetisch te manipuleren", zegt hoofdauteur William DeLoache, een doctoraatstudent bio-engineering. "Het verplaatsen van de BIA-route naar microben vermindert de kosten van geneesmiddelenontdekking dramatisch. We kunnen het DNA van de gist gemakkelijk manipuleren en tunen en de resultaten snel testen. "
Door een enzym te herbestemmen van bieten dat van nature wordt gebruikt bij de productie van hun levendige pigmenten, konden onderzoekers gist overhalen om tyrosine, een van glucose afgeleid aminozuur, om te zetten in dopamine.
Rode vlag voor regelgevers
Met de hulp van het laboratorium van Vincent Martin, hoogleraar microbiële genomica en engineering aan de Concordia University, konden onderzoekers de volledige zeven-enzymroute van tyrosine naar reticuline in gist reconstitueren.
"Het krijgen van reticuline is van cruciaal belang omdat vanaf daar de moleculaire stappen die codeïne en morfine produceren uit reticuline al in gist zijn beschreven," zegt Martin. "Ook is reticuline een moleculair knooppunt in de BIA-route. Van daaruit kunnen we veel verschillende paden naar andere potentiële medicijnen verkennen, niet alleen opiaten. "
De ontdekking versnelt dramatisch de klok voor wanneer homebrewing drugs een realiteit kunnen worden, zeggen onderzoekers, waarschuwing dat toezichthouders en wetshandhavingsfunctionarissen aandacht zouden moeten besteden.
"We kijken waarschijnlijk naar een tijdlijn van een paar jaar, niet een decennium of meer, wanneer met suiker gevulde gist op betrouwbare wijze een gereguleerde stof kan produceren," zegt Dueber. "De tijd is nu om na te denken over beleid om dit onderzoeksgebied aan te pakken. Het veld beweegt verrassend snel en we moeten voorop lopen, zodat we het potentieel voor misbruik kunnen verzachten. "
In een commentaar gepubliceerd in NATUUR en getimed met de publicatie van de nieuwe studie, vragen beleidsanalisten dringend om regulering van deze nieuwe technologie. Ze benadrukken de vele voordelen van dit werk, maar ze wijzen er ook op dat "personen met toegang tot de giststam en basisvaardigheden in fermentatie in staat zouden zijn om de gist te laten groeien met behulp van het equivalent van een homebrew-kit."
Zij bevelen aan om gemanipuleerde giststammen te beperken tot erkende faciliteiten en geautoriseerde onderzoekers, erop wijzend dat het moeilijk zou zijn om het illegale transport van dergelijke stammen te detecteren en te beheersen.
Hoewel dergelijke controles kunnen helpen, zegt Dueber: "Een bijkomende zorg is dat als eenmaal de kennis over hoe een opiaatproducerende soort kan worden gemaakt, iemand anders die is opgeleid in de moleculaire basisbiologie deze theoretisch zou kunnen bouwen."
Een ander doelwit voor regulering zouden de bedrijven zijn die DNA-sequenties synthetiseren en verkopen. "Restricties zijn al aanwezig voor sequenties gebonden aan pathogene organismen, zoals pokken", zegt DeLoache. "Maar misschien wordt het tijd dat we ook kijken naar sequenties voor het produceren van gereguleerde stoffen."
