Je ziet het elke dag in reclames: crèmes en lotions om rimpels te verminderen, kleurstoffen om grijs haar te elimineren en remedies om spier- en gewrichtspijn te verminderen. Naast deze veranderingen op oppervlakteniveau heeft ouder worden ook invloed op de interne fysiologie van het lichaam, waaronder toenemende ontstekingen in de hersenen (Czirr & Wyss-Coray, 2012), degeneratie van het netvlies (Hoh Kam et al, 2010) en de permeabiliteit van het netvlies. de darmwanden (Ma et al, 1992). Veel industrieën zijn gebouwd met als doel de tekenen van veroudering om te keren. Maar is er een manier om de effecten van veroudering in het lichaam op een dieper niveau tegen te gaan dan je haar te verven? Een groep wetenschappers stelt een unieke manier voor om de klok terug te draaien op verouderingsgerelateerde gevolgen in de hersenen met behulp van fecale microbiota-overdracht (FMT; Parker et al., 2022).

FMT gebruikt de principes van parabiose (zie een realted Knowing Neurons-artikel hier.!) om darmmicrobiomen, gedefinieerd als het geheel van bacteriën en micro-organismen die in de gezonde darm leven (Sommer et al, 2013), uit te wisselen tussen oude en jonge muizen. Om hun hypothese te testen dat het gebruik van FMT om het darmmicrobioom te veranderen ontstekingen in de hersenen en het lichaam verandert, gebruikten Parker en collega's een muismodel met 3 maanden oude muizen (jonge muizen) en 24 maanden oude muizen (oude muizen). ). Voordat het experiment begon, verzamelden de onderzoekers eerst ontlasting om de basislijn vast te stellen voor microbiomen van jonge en oude muizen. Daarna kregen de muizen drie dagen antibiotica om de aanwezige bacteriën in hun ingewanden te verminderen. Na de antibioticabehandeling verzamelden onderzoekers nog een fecaal monster. Na deze eerste stappen werden twee FMT-rondes uitgevoerd, waarbij vloeibare ontlasting nasaal werd toegediend en muizen in kooien met ontlasting werden geplaatst volgens hun experimentele groep. De experimentele groepen in deze studie waren oude muizen die FMT kregen van jonge muizen en jonge muizen die FMT kregen van oudere muizen, terwijl de controlegroepen jonge muizen waren die FMT kregen van andere jonge muizen of een niet-fecale controle-oplossing (jonge controlemuizen genoemd) en oude muizen die FMT krijgen van andere oude muizen of een niet-fecale controle-oplossing (oude controlemuizen genoemd). Na FMT werd de ontlasting vijf dagen en twee weken later verzameld. Dit experimentele ontwerp stelde de onderzoekers in staat om te bestuderen hoe de leeftijd van het darmmicrobioom processen in de hersenen, het netvlies en de darmen beïnvloedt.

Grafische samenvatting van Parker et al., 2022

…een bejaarde muis infuseren met een jong microbioom maakt de immuunrespons ongedaan die met het ouder worden wordt waargenomen.

Onderzoekers onderzochten eerst hoe FMT de ontstekingsreactie van microglia, de immuuncellen van de hersenen, beïnvloedt in de cortex en het corpus callosum (een enorme bundel neuronen waardoor de twee hersenhelften met elkaar kunnen communiceren) (Henneka et al, 2019 ;Erny et al, 2015). Oudere controlemuizen hadden meer geactiveerde microglia dan jonge controlemuizen, wat het proces van normale veroudering weerspiegelt. Oudere muizen met jonge microbiomen hadden echter veel minder microglia-activering dan oudere controlemuizen. Verrassend genoeg was de microglia-respons vrij gelijkaardig aan wat werd waargenomen bij jonge controlemuizen. Ditzelfde patroon werd ook in de tegenovergestelde richting getoond, aangezien jonge muizen met verouderde microbiomen veel meer microglia-activering hadden dan jonge controlemuizen, vergelijkbaar met de activeringsniveaus die worden waargenomen bij oudere controlemuizen. Dit toont aan dat de leeftijd van het microbioom de immuunrespons in de hersenen beïnvloedt, en dat het infunderen van een bejaarde muis met een jong microbioom de immuunrespons ongedaan maakt die gezien wordt met de leeftijd. Evenzo versnelt het geven van een oud microbioom aan een jonge muis het effect van leeftijd op de immuuncellen van de hersenen.

…het microbioom beïnvloedt leeftijdsgerelateerde processen in het netvlies…

Naast het onderzoeken van de hersenen, onderzochten de onderzoekers ook hoe de leeftijd van het darmmicrobioom het netvlies beïnvloedt. Over het algemeen werd aangetoond dat oudere muizen in vergelijking met jonge muizen meer ontstekingen in het netvlies hadden. Na FMT hadden oude muizen met jonge microbiomen echter niveaus van ontsteking van het netvlies die vergelijkbaar waren met die van jonge controlemuizen. In lijn met de bevindingen in de hersenen was het tegenovergestelde ook waar. Jonge muizen met verouderde microbiomen hadden netvliesontsteking die leek op oude controlemuizen. Het darmmicrobioom beïnvloedt ook een ander deel van het visuele systeem: het vermogen van de fotoreceptoren om te regenereren in het netvlies met behulp van het RPE65-eiwit, waarvan ook bekend is dat de productie afneemt met de leeftijd (Cai et al, 2009). Bij oudere muizen met jonge microbiomen was er een verhoogde hoeveelheid van het RPE65-eiwit in vergelijking met oudere controlemuizen. In feite waren deze eiwitniveaus vergelijkbaar met de niveaus bij jonge muizen. Bovendien hadden jonge muizen met verouderde microbiomen veel minder RPE65 dan jonge controlemuizen, met eiwitniveaus die vergelijkbaar zijn met niveaus die worden gezien bij oudere muizen. Over het algemeen toont dit aan dat het microbioom invloed heeft op leeftijdsgerelateerde processen in het netvlies, waarbij jonge microbiomen omkeren en verouderde microbiomen processen die verband houden met veroudering versnellen.

Ook een ander belangrijk orgaan, de darmen, blijft niet gespaard van de effecten van veroudering: de cellaag die de wand van de darm vormt wordt na verloop van tijd lek (Cui et al, 2019; Thevaranjan et al, 2017). In de loop van het ouder worden neemt de stabiliteit van de darmwand af en wordt deze meer doorlaatbaar, waardoor bacteriën naar de periferie kunnen lekken, wat op zijn beurt de algehele ontsteking verhoogt (Cui et al, 2019; Thevaranjan et al, 2017). In deze studie toonden de onderzoekers aan dat de leeftijd van het microbioom invloed heeft op de stabiliteit van de darmwand. Bij oudere muizen met een jong microbioom lekten de darmen minder dan bij oudere controlemuizen. In feite was de darmdoorlaatbaarheid bij oude muizen met een jong microbioom vergelijkbaar met de doorlaatbaarheid die werd waargenomen bij jonge muizen. Oudere muizen met jonge microbiomen hadden ook niveaus van ontsteking en tekenen van bacteriën in het bloed vergelijkbaar met jonge muizen. Nogmaals, de darmen van jonge muizen met verouderde microbiomen gedroegen zich op dezelfde manier als oudere muizen met verouderde microbiomen door een lekkende darm en meer ontsteking dan jonge muizen met jonge microbiomen. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat verouderde microbiomen bijdragen aan de toename van de darmpermeabiliteit, wat een toename van ontsteking mogelijk maakt door bacteriën in de bloedbaan te laten lekken. Belangrijk is dat het introduceren van een jong microbioom via FMT deze leeftijdsgerelateerde effecten omkeert.

…darmmicrobioomleeftijd beïnvloedt functies van de hersenen, het netvlies en de darmen.

De resultaten van het onderzoek tonen aan dat de leeftijd van het darmmicrobioom invloed heeft op functies van de hersenen, het netvlies en de darmen. Maar hoe verschillen jonge en oude microbiomen van elkaar? Om deze vraag te beantwoorden, hebben de onderzoekers het DNA van het microbioom gesequenced dat is gevonden in de fecale monsters die in de loop van het experiment zijn verzameld. Het jonge en oude microbioom had al verschillende genetische samenstellingen voordat FMT optrad, maar FMT veranderde de genetische samenstelling van beide microbiomen aanzienlijk. Jonge muizen met verouderde microbiomen hadden een zeer vergelijkbare samenstelling als oude controlemuizen, terwijl de genetische samenstelling bij oude muizen met jonge microbiomen anders was dan oude controlemuizen en ook verschilde van jonge muizen met jonge microbiomen - ze zaten ergens tussenin. Oudere controlemuizen en jonge muizen met verouderd microbioom hadden voornamelijk bacteriën van de Oscillibacter en Prevotella geslacht, Firmicutes stam, en Lactobacillus johnsonii soorten, terwijl jonge controlemuizen en oude muizen met jonge microbiomen voornamelijk bacteriën hadden van de Bifidobacterium, Ackermansia, Parabacteroïden, Clostridium en Enterococcus groepen. Bij het onderzoeken van de mogelijke oorzaak van deze leeftijdsgerelateerde veranderingen, ontdekten onderzoekers dat routes die betrokken zijn bij de productie van lipiden en vitamines (die afhankelijk zijn van metabolieten geproduceerd door bacteriën), verschilden tussen oude en jonge microbiomen. Er is één nadeel aan deze observatie: de veranderingen in de overvloed aan verschillende soorten bacteriën en hun potentiële functie in de darm duurden niet lang, aangezien er twee weken na FMT geen grote verschillen waren tussen de samenstelling van het microbioom.

Over het algemeen toonde deze studie aan dat het darmmicrobioom leeftijdsgerelateerde processen in de hersenen, ogen en darmen beïnvloedt. Verouderde microbiomen, onafhankelijk van de leeftijd van de ontvangende muis, leidden tot meer ontstekingen in de hersenen, het netvlies en de darmen, minder regeneratiepotentieel in fotoreceptoren in het netvlies en meer bacteriën die uit de darmen lekten. Aan de andere kant keerde de introductie van jonge microbiomen bij oude muizen deze verouderingseffecten om. Dit kan te wijten zijn aan de verschillen in de bacteriële samenstelling van oude en jonge microbiomen, en het effect dat deze veranderingen kunnen hebben op routes die verantwoordelijk zijn voor de productie van lipiden en vitamines. Een vraag die in deze studie niet aan bod kwam, was hoe de leeftijd van het microbioom de cognitieve prestaties beïnvloedt, aangezien noch controlemuizen noch FMT-muizen zich anders gedroegen in gedragsgeheugentests. Toekomstig onderzoek zou zich ook op deze vraag moeten richten, aangezien bekend is dat cognitie en geheugen afnemen met de leeftijd, en inzicht in de rol van het microbioom in leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang zou belangrijk inzicht kunnen verschaffen in mogelijke biologische onderbouwingen. Een andere richting die toekomstige onderzoeksvragen zouden moeten volgen, is de impact van voeding op de samenstelling van het darmmicrobioom. Eerdere studies hebben aangetoond dat verschillende diëten de soorten microben in de darm veranderen, zowel op korte termijn (David et al., 2014) als op lange termijn (Wu et al., 2011). Als veranderingen in het dieet de samenstelling van het darmmicrobioom kunnen veranderen, wat als het dan ook deze tekenen van veroudering in de hersenen, het netvlies en de darmen kan verminderen?

Als veranderingen in het dieet de samenstelling van het darmmicrobioom kunnen veranderen, wat als het dan ook deze tekenen van veroudering in de hersenen, het netvlies en de darmen kan verminderen?

Over de Auteurs

Geschreven door Hulst Korthas, Geïllustreerd door Federica Raguseo, Bewerkt door Johanna Popp, Sara Wade en Lauren Wagner

Referenties

Cai, X., Conley, SM, & Naash, MI (2009). RPE65: rol in de visuele cyclus, menselijke netvliesziekte en gentherapie. Oogheelkundige genetica, 30(2), 57-62. https://doi.org/10.1080/13816810802626399

Cui, H., Tang, D., Garside, GB, Zeng, T., Wang, Y., Tao, Z., Zhang, L., & Tao, S. (2019). Wnt-signalering medieert de door veroudering veroorzaakte differentiatiestoornis van darmstamcellen. Stamcelbeoordelingen en -rapporten, 15(3), 448-455. https://doi.org/10.1007/s12015-019-09880-9

Czirr, E., & Wyss-Coray, T. (2012). De immunologie van neurodegeneratie. The Journal of Clinical Investigation, 122(4), 1156-1163. https://doi.org/10.1172/JCI58656

David, L., Maurice, C., Carmody, R. et al. Dieet verandert snel en reproduceerbaar het menselijke darmmicrobioom. NATUUR 505, 559â € "563 (2014). https://doi-org.proxy.library.georgetown.edu/10.1038/nature12820

Erny, D., Hrab? de Angelis, AL, Jaitin, D., Wieghofer, P., Staszewski, O., David, E., Keren-Shaul, H., Mahlakoiv, T., Jakobshagen, K., Buch, T., Schwierzeck, V ., Utermöhlen, O., Chun, E., Garrett, WS, McCoy, KD, Diefenbach, A., Staeheli, P., Stecher, B., Amit, I., & Prinz, M. (2015). Gastheermicrobiota controleren voortdurend de rijping en functie van microglia in het centrale zenuwstelsel. Nature Neuroscience, 18(7), 965-977. https://doi.org/10.1038/nn.4030

Heneka MT (2019). Microglia staat centraal in neurodegeneratieve ziekte. Natuur beoordelingen. Immunologie, 19(2), 79-80. https://doi.org/10.1038/s41577-018-0112-5

Hoh Kam, J., Lenassi, E., & Jeffery, G. (2010). Verouderende ogen bekijken: diverse locaties van amyloïde bèta-accumulatie in het verouderende netvlies van de muis en de opwaartse regulatie van macrofagen. PloS One, 5(10), e13127. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013127

Ma, TY, Hollander, D., Dadufalza, V., & Krugliak, P. (1992). Effect van veroudering en caloriebeperking op de darmpermeabiliteit. Experimentele gerontologie, 27(3), 321-333. https://doi.org/10.1016/0531-5565(92)90059-9

Parker, A., Romano, S., Ansorge, R., Aboelnour, A., Le Gall, G., Savva, GM, Pontifex, MG, Telatin, A., Baker, D., Jones, E., Vauzour , D., Rudder, S., Blackshaw, LA, Jeffery, G., & Carding, SR (2022). Fecale microbiota-overdracht tussen jonge en oude muizen keert de kenmerken van de verouderende darmen, ogen en hersenen om. microbiome, 10(1), 68.
https://doi.org/10.1186/s40168-022-01243-w

Sommer, F., & Bäckhed, F. (2013). De darmmicrobiota - meesters in gastheerontwikkeling en fysiologie. Natuur beoordelingen. Microbiologie, 11(4), 227-238. https://doi.org/10.1038/nrmicro2974

Thevaranjan, N., Puchta, A., Schulz, C., Naidoo, A., Szamosi, JC, Verschoor, CP, Loukov, D., Schenck, LP, Jury, J., Foley, KP, Schertzer, JD, Larché, MJ, Davidson, DJ, Verdú, EF, Surette, MG, & Bowdish, DME (2017). Leeftijdsgebonden microbiële dysbiose bevordert de darmpermeabiliteit, systemische ontsteking en disfunctie van macrofagen. Cell Host & Microbe, 21(4), 455-466.e4. https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.03.002

Wu, GD, Chen, J., Hoffmann, C., Bittinger, K., Chen, YY, Keilbaugh, SA, Bewtra, M., Knights, D., Walters, WA, Knight, R., Sinha, R. , Gilroy, E., Gupta, K., Baldassano, R., Nessel, L., Li, H., Bushman, FD, & Lewis, JD (2011). Koppeling van voedingspatronen op lange termijn met darmmicrobiële enterotypes. Wetenschap (New York, NY), 334(6052), 105-108. https://doi-org.proxy.library.georgetown.edu/10.1126/science.1208344

Dit artikel verscheen oorspronkelijk op Neuronen kennen