CC door  Public Domain, Wikimedia. Elaine en Arthur Shapiro / Wikimedia Commons 

Plato's remedie voor hoofdpijn betrokken:

een bepaald blad, maar er was een charme bij de remedie; en als iemand de charme uitsprak op het moment dat het werd toegepast, maakte de remedie hem perfect; maar zonder de charme was er geen werkzaamheid in het blad.

We zouden Plato's "charme" nu een placebo noemen. Placebo's bestaan ​​al duizenden jaren en zijn de meest bestudeerde behandelingen in de geschiedenis van de geneeskunde. Elke keer dat uw arts u vertelt dat is bewezen dat het medicijn dat u gebruikt, werkt, bedoelen ze dat het zo is geweest bleek beter te werken dan een placebo. Elke belasting- of verzekeringsdollar die naar een behandeling gaat waarvan is "bewezen" dat deze werkt, wordt bewezen te werken omdat het beter (zou moeten zijn) dan een placebo.

Ondanks hun belang mogen artsen placebo's niet gebruiken om patiënten te helpen (althans officieel), en er zijn discussies over de vraag of we ze nog nodig hebben in klinische onderzoeken. Toch is de wetenschap van placebo's geëvolueerd tot het punt waarop onze opvattingen ons vooroordeel tegen placebo's in de praktijk en de bevoorrechte positie van placebo-controles in klinische onderzoeken zouden moeten - maar niet hebben veranderd.

In deze fluit-stop-tour door de geschiedenis van placebo's, zal ik laten zien welke vooruitgang er is geboekt en voorstellen waar de kennis van placebo's in de nabije toekomst zou kunnen gaan.

Van aangename gebeden tot aangename behandelingen

Het woord "placebo", zoals het in de geneeskunde wordt gebruikt, werd geïntroduceerd in de vierde-eeuwse vertaling van de Bijbel in het Latijn van de heilige Hiëronymus. Vers 9 van Psalm 114 werd: placebo Domino in regio vivorum. "Placebo" betekent "Ik zal behagen", en het vers was toen: "Ik zal de Heer behagen in het land van de levenden."

Historici wijzen er graag op dat zijn vertaling niet helemaal correct is. De Hebreeuwse transliteratie is iset'halekh liphnay Adonai b'artzot hakhayim, wat betekent: "Ik zal voor de Heer wandelen in het land van de levenden." Ik denk dat historici veel ophef maken over niet veel: waarom zou de Heer willen wandelen met iemand die het niet behaagt? Toch argumenten over welke placebo's "Echt" zijn doorgaan.

In die tijd, en zelfs nu nog, zorgde het rouwende gezin voor een feestmaal voor degenen die de begrafenis bijwoonden. Vanwege het gratis feest bezochten verre familieleden en - dit is het belangrijke punt - mensen die zich voordeden als familieleden de begrafenis bij te wonen terwijl ze 'placebo' zongen, alleen om het eten te krijgen. Deze misleidende praktijk leidde Chaucer om te schrijven, "Vleiers zijn de aalmoezeniers van de duivel, die altijd Placebo zingen."

Chaucer noemde ook een van de personages in The Merchant's Tale, Placebo. De hoofdpersoon van het verhaal is Januarie. Januarie was een rijke oude ridder die recreatieve seks verlangde met een jongere vrouw genaamd May. Om zijn verlangen te legitimeren, overweegt hij met haar te trouwen. Voordat hij zijn beslissing neemt, raadpleegt hij zijn twee vrienden Placebo en Justinius.

Placebo wil graag in de gunst komen bij de ridder en keurt Januarie's plannen om met May te trouwen goed. Justinius is voorzichtiger en noemt Seneca en Cato, die deugd en voorzichtigheid predikten bij het kiezen van een vrouw.

Na naar hen beiden te hebben geluisterd, vertelt Januarie Justinius dat het hem niets kon schelen om Seneca: hij trouwt met May. Het thema van bedrog komt hier ook naar voren, omdat Januarie blind is en May niet betrapt op hem bedriegen.

In de 18e eeuw kwam de term 'placebo' in de medische wereld terecht toen het werd gebruikt om een ​​dokter te beschrijven. In zijn boek uit 1763 beschrijft dr. Pierce een bezoek aan zijn vriend, een dame die ziek in bed lag. Hij vind "Dr. Placebo ”zittend aan haar bed.

Dr. Placebo had indrukwekkend lang krullend haar, hij was modieus en bereidde zijn medicijn zorgvuldig voor aan het bed van de patiënt. Als dr. Pierce zijn vriend vraagt ​​hoe het met haar gaat, antwoordt ze: "Puur en goed, mijn oude vriend de dokter heeft me net behandeld met een paar van zijn goede druppels." Pierce lijkt te suggereren dat elk positief effect dat Dr. Placebo had, te wijten was aan zijn geweldige manier van bedenken, in plaats van aan de feitelijke inhoud van de druppels.

Uiteindelijk werd het woord 'placebo' gebruikt om behandelingen te beschrijven. De Schotse verloskundige William Smellie (in 1752) is de eerste persoon die ik ken van wie gebruikt de term "placebo" om een ​​medische behandeling te beschrijven. Hij schreef: "het zal handig zijn om een ​​onschuldige Placemus voor te schrijven, die ze tussendoor mag nemen, om de tijd te verleiden en haar verbeelding te plezieren". ("Placemus" is een andere vorm van het woord "placebo".)

Placebo's in klinische onderzoeken

Placebo's werden voor het eerst gebruikt in klinische onderzoeken in de 18e eeuw om zogenaamde kwakzalverskuren te ontkrachten. Dat is paradoxaal, want de zogenaamde "niet-kwakzalver" -kuren in die tijd omvatten aderlating en het voeden van patiënten met het onverteerde materiaal uit de ingewanden van een oosterse geit. Deze werden als zo effectief beschouwd dat er geen proeven nodig waren.

Het vroegste voorbeeld waarvan ik weet waar een placebocontrole werd gebruikt, is een proef met "Perkins-tractoren". Aan het einde van de 18e eeuw ontwikkelde een Amerikaanse arts genaamd Elisha Perkins twee metalen staven waarvan hij beweerde dat hij wat hij pathogene 'elektrische' vloeistof noemde, weggeleid van het lichaam.

Hij ontving in 1796 het eerste medische patent dat onder de grondwet van de Verenigde Staten was verleend voor zijn apparaat. De tractoren waren erg populair, en zelfs George Washington zou een set hebben gekocht.

Ze bereikten Groot-Brittannië in 1799 en werden populair in Bath, dat vanwege zijn genezing al een centrum was voor genezing natuurlijk mineraalwater en bijbehorende spa, die al sinds de Romeinse tijd worden gebruikt. Dr. John Haygarth dacht echter dat tractoren stapelbedden waren en stelde dat voor test hun effecten in een proef. Om dit te doen, maakte Haygarth houten tractoren die werden geverfd om er identiek uit te zien als de metalen tractoren van Perkins. Maar omdat ze van hout waren gemaakt, konden ze geen elektriciteit geleiden.

In een reeks van tien patiënten (vijf behandeld met echte tractoren en vijf met nep-tractoren) werkten de 'placebo'-tractoren even goed als de echte. Haygarth concludeerde dat tractoren niet werkten. Interessant genoeg toonde de proef niet aan dat de tractoren niet ten goede kwamen aan de mensen, maar alleen dat ze hun voordeel niet voortbrachten via elektriciteit. Haygarth gaf zelf toe dat de nep-tractoren heel goed werkten. Hij schreef dit toe aan geloof.

Andere vroege voorbeelden van placebo-controles testten de effecten van homeopathie-tabletten in vergelijking met broodpillen. Uit een van deze vroege onderzoeken bleek dat niets doen beter was dan beide homeopathie en allopathische (standaard) geneeskunde.

Tegen het midden van de 20e eeuw waren placebogecontroleerde onderzoeken voldoende voor Henry Knowles Beecher om een ​​van de vroegste voorbeelden te produceren van een "systematische review" die schatte hoe krachtig placebo was. Beecher diende tijdens de Tweede Wereldoorlog in het Amerikaanse leger. Terwijl hij aan de frontlinie in Zuid-Italië werkte, raakte de voorraad morfine op en naar verluidt zag Beecher iets dat hem verraste. Een verpleegster injecteerde een gewonde soldaat met zout water in plaats van morfine voor een operatie. De soldaat dacht dat het echte morfine was en leek geen pijn te voelen.

Na de oorlog beoordeelde Beecher 15 placebogecontroleerde onderzoeken naar behandelingen voor pijn en een aantal andere aandoeningen. De onderzoeken hadden 1,082 deelnemers en ontdekten dat in totaal 35% van de symptomen van de patiënten werden verlicht door alleen placebo. In 1955 publiceerde hij zijn studie in zijn beroemde artikel De krachtige Placebo.

In de 1990s, onderzoekers trokken de schattingen van Beecher in twijfel, gebaseerd op het feit dat de mensen die beter werden na het innemen van de placebo's mogelijk hersteld waren, zelfs als ze de placebo niet hadden ingenomen. In de filosofie wordt de mogelijk onjuiste gevolgtrekking dat de placebo de genezing veroorzaakte de post hoc ergo propter hoc (naar, dus vanwege) drogreden.

Om te testen of placebo's mensen echt beter maken, moeten we mensen die placebo gebruiken vergelijken met mensen die helemaal geen behandeling ondergaan. Dat is precies wat de Deense medische onderzoekers Asbjørn Hróbjartsson en Peter Gøtzsche deden. Ze keken naar driearmige onderzoeken met actieve behandeling, placebocontrole en onbehandelde groepen. Daarna keken ze of de placebo beter was dan niets doen. Ze vonden een klein placebo-effect waarvan ze zeiden dat het een artefact van vooringenomenheid zou kunnen zijn. Ze concludeerden dat "er weinig bewijs is dat placebo's in het algemeen krachtige klinische effecten hebben", en publiceerden hun resultaten in een artikel met de naam Is de placebo machteloos?, wat direct contrasteerde met de titel van Beecher's paper.

Hróbjartsson en Gøtzsche corrigeerden echter de fout van Beecher om er zelf een te introduceren. Ze namen alles op dat als een placebo werd bestempeld in een proef voor elke aandoening. Een dergelijke vergelijking van appels en peren is niet legitiem. Als we naar het effect van een behandeling voor een aandoening keken en een miniem gemiddeld effect vonden, konden we niet concluderen dat behandelingen niet effectief waren. ik legde deze fout bloot in een systematische review, en nu wordt algemeen aanvaard dat net zoals sommige behandelingen effectief zijn voor sommige dingen, maar niet voor alles, sommige placebo's effectief zijn voor sommige dingen - vooral pijn.

Placebo-operatie

Onlangs zijn placebogecontroleerde chirurgische onderzoeken gebruikt. In misschien wel de meest bekende hiervan vond de Amerikaanse chirurg Bruce Moseley 180 patiënten met zulke ernstige kniepijn dat zelfs de beste medicijnen niet werkten. Hij gaf de helft van hen echte artroscopie en de andere helft placebo-artroscopie.

Patiënten in de placebo-artroscopiegroep kregen anesthetica en er werd een kleine incisie in hun knieën gemaakt, maar er was geen artroscoop, geen reparatie van beschadigd kraakbeen en geen verwijdering van losse botfragmenten.

Om de patiënten onwetend te houden over in welke groep ze zaten, spraken de dokters en verpleegsters door een echte procedure, zelfs als ze de placeboprocedure uitvoerden.

De nepoperatie werkte net zo goed als de 'echte' operatie. Een overzicht van meer dan 50 placebogecontroleerde chirurgische onderzoeken wees uit dat placebo-chirurgie in meer dan de helft van de onderzoeken even goed was als de echte operatie.

Placebo-knieoperatie werkt net zo goed als het echte werk. Samrith Na Lumpoon / Shutterstock

Eerlijke placebo's

Een placebo kan zelfs werken als een patiënt niet gelooft dat het een "echte" behandeling is.

In de eerste van de onderzoeken naar open-label placebo's (placebo's waarvan patiënten weten dat het placebo's zijn) die ik ken, zijn twee dokters in Baltimore genaamd Lee Park en Uno Covi gaf open-label placebo's aan 15 neurotische patiënten. Ze presenteerden de placebopillen aan de patiënten en zeiden: "Veel mensen met jouw soort aandoening zijn geholpen door wat soms suikerpillen worden genoemd en we denken dat een zogenaamde suikerpil jou ook kan helpen."

De patiënten namen de placebo's en velen van hen werden beter na de placebo - ook al wisten ze dat het een placebo was. De patiënten waren echter neurotisch en een beetje paranoïde, dus ze geloofden de doktoren niet. Nadat de placebo hen beter had gemaakt, dachten ze dat de doktoren hadden gelogen en hen het echte medicijn hadden gegeven.

Recenter, verschillende studies van hogere kwaliteit bevestigen dat open-label placebo's kunnen werken. Deze 'eerlijke' placebo's kunnen werken omdat patiënten een geconditioneerde reactie hebben op een ontmoeting met hun arts. Net zoals het lichaam van een arachnofoob negatief kan reageren op een spin, zelfs als ze weten dat het niet giftig is, kan iemand positief reageren op een behandeling door een arts, zelfs als ze weten dat de dokter hem een ​​suikerpil geeft.

De geschiedenis van het leren hoe placebo's werken

Een vroege studie die de innerlijke farmacologie van placebomechanismen onderzoekt, is Jon Levine en Newton Gordon's 1978 studie van 51 patiënten die de geëxtraheerde kiezen hadden beïnvloed. Alle 51 patiënten hadden voor de chirurgische ingreep een pijnstiller, mepivacaïne, gekregen. Vervolgens, drie en vier uur na de operatie, kregen de patiënten morfine, een placebo of naloxon. De patiënten wisten niet welke ze hadden gekregen.

Naloxon is een opioïde antagonist, wat betekent dat het ervoor zorgt dat geneesmiddelen zoals morfine en endorfine hun effecten niet produceren. Het blokkeert letterlijk de celreceptoren, dus het voorkomt dat morfine (of endorfine) zich aan die receptoren vastzet. Het wordt gebruikt om een ​​overdosis morfine te behandelen.

De onderzoekers ontdekten dat naloxon de pijnstillende werking van placebo's blokkeerde. Dit toont aan dat placebo's het vrijkomen van pijnstillende endorfines veroorzaken. Sindsdien hebben veel experimenten deze resultaten bevestigd. Honderden anderen hebben dat aangetoond placebo-behandelingen hebben invloed op de hersenen en het lichaam op verschillende manieren.

De belangrijkste mechanismen waarmee placebo's worden verondersteld te werken, zijn verwachting en conditionering.

In een uitgebreide studie die in 1999 werd gepubliceerd over conditionerings- en verwachtingsmechanismen, Martina Amanzio en Fabrizio Benedetti verdeelde 229 deelnemers in 12 groepen. De groepen kregen verschillende medicijnen, werden op een aantal manieren geconditioneerd en kregen verschillende boodschappen (om hoge of lage verwachtingen op te wekken). Uit de studie bleek dat placebo-effecten werden veroorzaakt door zowel verwachting als conditionering.

Ondanks de vooruitgang beweren sommige onderzoekers - en ik ben het ermee eens - dat er iets mysterieus is aan de manier waarop placebo's werken. Dan Moerman, medisch antropoloog en etnobotanist, legde het in een persoonlijke mededeling beter uit dan ik:

We weten van alle MRI-mensen dat het gemakkelijk genoeg is om te zien wat er in de amygdala gebeurt, of welk ander bit er ook bij betrokken is, maar wat de amygdala bewoog, dat kost wat werk.

Geschiedenis van de placebo-ethiek

De geaccepteerde opvatting in de klinische praktijk is dat placebo's niet ethisch zijn omdat ze misleiding vereisen. Deze opvatting heeft nog niet volledig het bewijs geleverd dat we geen misleiding nodig hebben om placebo's te laten werken.

De geschiedenis van de ethiek van placebo-controles is complexer. Nu we veel effectieve behandelingen hebben, kunnen we nieuwe behandelingen vergelijken met bewezen therapieën. Waarom zou een patiënt ermee instemmen zich in te schrijven voor een proef waarin een nieuwe behandeling wordt vergeleken met een placebo, terwijl ze zich zouden kunnen inschrijven voor een proef met een nieuwe behandeling in vergelijking met een bewezen behandeling?

Dokters die aan dergelijke onderzoeken deelnemen, schenden mogelijk hun ethische plicht om te helpen en schade te voorkomen. De World Medical Association aanvankelijk verboden placebogecontroleerde onderzoeken waarbij een bewezen therapie beschikbaar was. Maar in 2010 keerden ze deze positie om en zeiden ze dat we soms placebogecontroleerde onderzoeken nodig hadden, zelfs als er een bewezen therapie is. Ze beweerden dat er ‘wetenschappelijke’ redenen waren om dit te doen.

Deze zogenaamde wetenschappelijke redenen zijn gepresenteerd met behulp van obscure (voor de meeste mensen) concepten zoals 'assaygevoeligheid' en 'absolute effectgrootte'. In gewoon Engels komen ze neer op twee (verkeerde) beweringen:

1. Ze zeggen dat we alleen placebo-controles kunnen vertrouwen. Dit was in het verleden zo. Historisch gezien werden behandelingen zoals aderlating en cocaïne gebruikt om een ​​aantal aandoeningen te behandelen, maar waren ze vaak schadelijk. Stel dat we een proef hadden gedaan waarbij aderlating werd vergeleken met cocaïne voor angst, en het bleek dat aderlaten beter was dan cocaïne. We konden niet concluderen dat aderlaten effectief was: het had erger kunnen zijn dan een placebo of niets doen. In deze historische gevallen was het beter geweest om die behandelingen te vergelijken met een placebo. Maar nu hebben we effectieve behandelingen die als benchmarks kunnen worden gebruikt. Dus als er een nieuw medicijn kwam om angst te behandelen, zouden we het kunnen vergelijken met de bewezen effectieve behandeling. Als de nieuwe behandeling minstens zo goed bleek te zijn als de oude, zouden we kunnen zeggen dat ze effectief is.

2. Ze zeggen dat alleen placebo-controles een constante basislijn bieden. Dit is gebaseerd op de verkeerde opvatting dat placebobehandelingen "inert" zijn en daarom constante, onveranderlijke effecten hebben. Ook dit is verkeerd. In een systematische review van placebopillen in onderzoeken naar maagzweren, de placebo-respons varieerde van 0% (zonder enig effect) tot 100% (volledige genezing).

Terwijl de argumenten die placebogecontroleerde onderzoeken ondersteunen in twijfel worden getrokken, is er nu een beweging die de World Medical Association moet doen weer een U-bocht, terug naar de oorspronkelijke positie.

Waarheen placebo?

Eeuwenlang was het woord "placebo" nauw verbonden met misleiding en het behagen van mensen. Recente studies van open-label placebo's laten zien dat ze niet misleidend hoeven te zijn om te werken. Daarentegen tonen studies van placebo's aan dat ze niet inert of onveranderlijk zijn en dat de basis voor de huidige positie van de World Medical Association is ondermijnd. De recente geschiedenis van placebo's lijkt de weg vrij te maken voor meer placebobehandelingen in de klinische praktijk en minder in klinische onderzoeken.

Over de auteurs

Jeremy Howick, directeur van het Oxford Empathy-programma, Universiteit van Oxford

Ik erken de James Lind-bibliotheek, het schrijven van Ted Kaptchuk, Jeffrey Aronson en het mentorschap van Dan Moerman.

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanaf The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees de originele artikel.