Iets meer dan 20 jaar geleden werden mensen uit drie generaties van een Amerikaans gezin doorverwezen naar de National Institutes of Health (NIH) in Washington DC met een onbekende ziekte.
Ze waren tien tot 82 jaar oud en hadden symptomen, waaronder maandelijkse afleveringen van onverklaarde hoge koorts (tot 41 ℃), die twee tot zeven dagen duurden.
Ze hadden ook pijnlijke gezwollen lymfeklieren, vergroot milten en levers, buikpijn, mondzweren, gewrichtspijn en een lappendeken van andere symptomen.
De symptomen, die ze sinds kort na de geboorte hadden gehad, leken een ontstekingsreactie. Artsen konden de afleveringen echter niet herleiden tot een infectie.
Ontvang de nieuwste via e-mail
We weten nu dat deze symptomen typisch zijn voor auto-inflammatoire ziekten - zeldzame aandoeningen met schijnbaar niet-uitgelokte afleveringen van koorts en ontsteking.
Omdat de ontstekingsafleveringen regelmatig voorkomen, worden de ziekten ook wel 'periodieke koorts syndromen". Naast dat ze pijnlijk en slopend zijn, kunnen sommige aandoeningen vitale organen beschadigen, zoals het hart en de longen.
Wat veroorzaakt auto-inflammatoire ziekte?
Auto-inflammatoire ziekten zijn veroorzaakt door abnormale activering van de aangeboren immuunsysteem, de eerstelijnsafweer van het lichaam tegen binnendringende ziekteverwekkers.
Het aangeboren immuunsysteem is een hard-wired reactie die snel kan mobiliseren om buitenlandse indringers te bestrijden. Onder de vele rollen is de release van cytokines.
Dit zijn immuun-boodschappers die cruciaal zijn voor het waarschuwen en werven van andere cellen voor de strijd, het verhogen van de bloedcirculatie en het veroorzaken van koorts. Later meer over cytokines.
Bij auto-inflammatoire ziekten veroorzaken binnendringende microben echter geen koorts en ontsteking. In plaats daarvan leiden genetische veranderingen (mutaties) ertoe dat het aangeboren immuunsysteem wordt geactiveerd voor wat geen reden lijkt te zijn en ongecontroleerde ontsteking veroorzaakt.
Auto-inflammatoire ziekten beginnen meestal in de kindertijd, vaak vanaf de geboorte, en zijn levenslange aandoeningen. De genetische mutaties kunnen worden doorgegeven van ouders op hun kinderen, wat leidt tot meerdere ziektegevallen in een uitgebreide familie.
Auto-inflammatoire ziekten verschillen van auto-immuunziekten, zoals multiple sclerose, die worden veroorzaakt door defecten in het adaptieve immuunsysteem, een andere arm van de immuunrespons.
Er zijn een aantal verschillende auto-inflammatoire ziekten, vaak veroorzaakt door verschillende genetische mutaties.
Hoe behandelen we auto-inflammatoire ziekte?
Auto-inflammatoire ziekten kunnen niet worden genezen en de behandeling is meestal om de symptomen tijdens een aanval te verlichten. Patiënten worden vaak behandeld met hoge doses corticosteroïden, een brede aanpak om het immuunsysteem te onderdrukken.
Auto-inflammatoire ziekten zijn ook vrij zeldzaam, wat het in het verleden moeilijk heeft gemaakt om specifieke behandelingen te ontwikkelen.
Omdat auto-inflammatoire ziekten meestal worden geassocieerd met overmatige productie van cytokines, worden ze soms behandeld met zogenaamde biologische middelen - antilichamen die deze overtollige cytokines opruimen.
Dit zijn meestal antilichamen tegen de cytokines tumornecrosefactor (TNF) of interleukine-1.
Biologie is echter duur en kan dat ook zijn belangrijke bijwerkingen.
Zonder de oorzaak van een ontstekingsziekte te kennen, is behandeling een proces van vallen en opstaan; een medicijn dat voor de ene persoon werkt, werkt mogelijk niet voor de andere.
Antilichamen tegen het molecuul TNF (hierboven) kunnen worden gebruikt om overmatige ontsteking te behandelen. van www.shutterstock.com/StudioMolekuul
Kan genetisch testen helpen?
De ontdekking van mutaties in genen die auto-inflammatoire ziekten veroorzaken, heeft geleid tot de ontwikkeling van genetische tests om de diagnose te helpen.
Sommige mensen met auto-inflammatoire ziekte hebben echter geen verandering in een van de bekende ziekteverwekkende genen.
Dus onze onderzoekers hebben de Australian autoinflammatory Disease Registry om andere genetische oorzaken van auto-inflammatoire ziekten te helpen identificeren.
Hoe we het onderliggende mechanisme hebben ontdekt
Terwijl de NIH-onderzoekers op zoek waren naar een oorzaak van de ziekte van de Amerikaanse familie, speelde een ander deel van het verhaal zich af in Australië.
We keken naar de rol van de master-cytokine TNF, die vele aspecten van de ontstekingsreactie van het lichaam regelt, en zijn partner RIPK1.
Gewoonlijk heeft het lichaam veel controles en saldi om ervoor te zorgen dat deze moleculen strak worden gecontroleerd.
Maar we werkten met de Amerikaanse wetenschappers die hebben gevonden een kritische mutatie in het gen dat codeert voor RIPK1. We ontdekten dat deze mutatie, die leidde tot veranderingen in slechts één aminozuur, voldoende was om zijn partner TNF in een elitemoordenaar te brengen.
Dit veroorzaakte de ongecontroleerde ontsteking achter de ziekte van de Amerikaanse familie.
Ons team heeft deze voorwaarde genoemd CRIA-syndroom (splitsingbestendig, RIPK1-geïnduceerd auto-inflammatoir syndroom).
Dus wat betekent dit?
Inzicht in het moleculaire mechanisme waardoor CRIA-syndroom ontstekingen veroorzaakt, biedt ons de mogelijkheid om de kern van het probleem te doorgronden en een alternatief te bieden voor bestaande behandelingen.
Voor deze Amerikaanse familie kan een behandeling met een middel dat de defecte RIPK1 remt, een op maat gemaakte optie zijn.
Ten slotte bevestigt de ontdekking van het CRIA-syndroom nu dat RIPK1 een belangrijke rol kan spelen bij het reguleren van ontstekingen bij mensen. Dus het mag ook spelen een rol bij veel vaker voorkomende menselijke ziekten, zoals colitis (ontsteking van de dikke darm), reumatoïde artritis en de huidaandoening psoriasis.
Over de auteur
John Silke, leider, infectie, ontsteking en immuniteit, Walter and Eliza Hall Institute en Najoua Lalaoui, postdoctoraal onderzoeker, afdeling Ontsteking, Walter and Eliza Hall Institute
Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanaf The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees de originele artikel.
books_health
