Aaron Amat / Shutterstock

Al het leven op aarde is geëvolueerd om het hoofd te bieden aan een roterende planeet die resulteert in de voorspelbare overgang tussen dag en nacht. De details verschillen tussen planten, schimmels, bacteriën en dieren, maar de consistente functie is een biologische 'klok' waarmee het organisme op de verandering kan anticiperen en zich daarop kan voorbereiden.

Bij dieren bevindt de centrale klok die dag en nacht bijhoudt zich in de hersenen waar hij licht van het netvlies ontvangt om gesynchroniseerd te blijven met het licht of donker. Maar alle cellen in het lichaam hebben hun eigen klokken. Omdat deze biologische klokken een cyclus hebben die bijna 24 uur duurt, worden ze circadiane genoemd ("circa" betekent "ongeveer" en dian, wat dag betekent, uit het Latijnse "sterft").

We leven nu met goedkoop, helder, kunstlicht, ploegendienst, slaapgebrek en jetlag - allemaal grote uitdagingen voor de oude circadiane controlemechanismen in ons lichaam. Al deze circadiane en slaapuitdagingen zijn geassocieerd met ziekte. Maar in onze nieuwste onderzoek, met behulp van muizen, ontdekten we dat infecties op verschillende tijdstippen van de dag verschillende ernst van de ziekte veroorzaken.

Verrassend vonden we dat de tikkende klok in de cellen van het immuunsysteem verantwoordelijk was voor de verandering in reactie op bacteriële infectie. In het bijzonder gespecialiseerde cellen die macrofagen worden genoemd, zijn grote cellen die bacteriën opslokken en doden.

Een artist's impression van een macrofaag (blauw) die tuberculosebacteriën opslokt (rood). Kateryna Kon / Shutterstock

Macrofagen, groeiend in een schaal of in een muis, reageerden anders op verschillende tijdstippen van de dag. En het uitschakelen van de klok in deze cellen resulteerde in super macrofagen, die sneller bewogen en meer bacteriën aten dan de normale macrofagen.

We ontdekten dat "klokloze" macrofagen muizen beschermden tegen bacteriële infecties met veel soorten bacteriën. Bij nadere beschouwing van de macrofagen bleek dat de cellen er anders uitzagen, met een belangrijke verandering in de structurele eiwitten die de celvorm behouden en nodig zijn voor celbeweging en voor het eten van bacteriën. De verandering in de interne architectuur van de cel, of cytoskelet, werd een focus van onze studies.

We ontdekten dat de macrofaag circadiane klok de componenten van het cytoskelet rechtstreeks aanstuurde. We zagen veranderingen in de hoeveelheid bouwstenen van cytoskeleteiwit en ook in de activiteit van een hoofdregulator van cytoskeletale verandering. Deze hoofdregelaar is een eiwit dat RhoA wordt genoemd.

RhoA wordt geactiveerd door bacterieel contact en drijft de macrofaag aan om te bewegen en bacteriën te consumeren. We vonden dat RhoA actief was in de klokloze macrofagen, zelfs als er geen bacteriën aanwezig waren. Toen bacteriën in contact kwamen met de normale macrofagen, werd RhoA actief, maar er was geen verdere verandering in de klokloze macrofagen, omdat de RhoA al actief was. De klokloze macrofagen waren dus altijd ingeschakeld en konden zo sneller reageren op een bacteriële aanval.

Om erachter te komen hoe de klok het gedrag van macrofagen veranderde, wenden we ons tot het kernklokmechanisme. Dit bestaat uit een kleine groep eiwitten die in de loop van de tijd in overvloed veranderen, zodat de cellen de tijd kunnen bepalen. We ontdekten dat een van deze klokfactoren, BMAL1 genaamd, de essentiële link was tussen de klok en het macrofaaggedrag.

auteur voorzien

De afhankelijkheid van antibiotica verminderen

Een van de belangrijkste problemen waarmee de moderne wereld wordt geconfronteerd, is de groeiende weerstand van bacteriën tegen antibiotica. Er zijn al 30 jaar geen nieuwe klassen antibiotica. Bacteriële resistentie tegen antibiotica betekent dat we onbehandelbare infecties hebben en een toekomst tegemoet gaan waar chirurgie riskanter wordt.

Het vinden van nieuwe manieren om de afweer tegen bacteriën te verbeteren is een hoge prioriteit. De ontdekking van een circuit dat de klok verbindt met bacteriële afweer opent een nieuwe route om onze afhankelijkheid van het beperkte bereik van bestaande antibiotica te verminderen. Het kan mogelijk zijn om de natuurlijke afweer tegen bacteriële infecties te verbeteren door de klok te richten.

De werking van de circadiane klok kan worden gewijzigd door blootstelling aan licht, door maaltijdtijden te veranderen, door genetische variabiliteit binnen menselijke populaties en door nieuwe geneesmiddelen die dit systeem kunnen reguleren. Een probleem met de klok met medicijnen is dat de impact op andere systemen breed zal zijn en de gevolgen moeilijk te voorspellen. Maar kortetermijninterventie om de immuniteit tegen infecties te vergroten, kan voordelen bieden, tegen lage kosten.

Evenzo kan het versterken van het circadiane ritme van risicovolle mensen, bijvoorbeeld in ziekenhuizen, door verlichting en maaltijdtijden te regelen, de immuniteit verhogen en ziekenhuisinfecties voorkomen.

Over de auteur

David Ray, hoogleraar endocrinologie, Universiteit van Oxford en Gareth Kitchen, academisch klinisch docent en anesthesist, Universiteit van Manchester

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanaf The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees de originele artikel.

books_health