De meest opwindende recente ontwikkeling in het onderzoek naar menselijke genetica is het vermogen om grootschalige systematische studies van genetische variatie bij duizenden mensen uit te voeren. Deze genoomwijde associatiestudies (GWAS's) hebben een revolutie teweeggebracht in ons begrip van veel verschillende complexe ziekten.

Maar ondanks deze vooruitgang zijn we nog steeds in staat om een ​​klein deel van de erfelijkheid van veel gezondheidsproblemen uit te leggen. In een onderzoek dat mijn lab heeft net gepubliceerd in Science, we laten zien dat de eigenschappen van een persoon sterk kunnen worden beïnvloed door genetische variatie in een onverwacht deel van het genoom dat in eerdere studies over het hoofd is gezien.

De omgevingsfactoren die naast genetica een rol spelen bij het bepalen van iemands eigenschappen zijn ook aanwezig in de baarmoeder. Wanneer nakomelingen in de baarmoeder zijn, heeft wat hun moeder ervaart als ecologisch (inclusief dieet, stress, roken) het potentieel om de eigenschappen van een nakomeling te beïnvloeden wanneer ze volwassen worden. Deze "ontwikkelingsprogrammering" wordt geacht een grote bijdrage te leveren aan de zwaarlijvigheidsepidemie die tegenwoordig wordt waargenomen.

Een belangrijke speler in dit proces is epigenetica. Epigenetica zijn modificaties die buiten het genoom zitten en bepalen welke stukjes DNA actiever of inactief moeten worden gemaakt. Een dergelijke modificatie omvat het labelen van DNA met verbindingen die methylgroepen worden genoemd. Methylgroepen bepalen of genen worden uitgedrukt (ingeschakeld) of niet. Levercellen en niercellen zijn genetisch identiek afgezien van hun epigenetische kenmerken. Er is voorgesteld dat in reactie op een slechte omgeving in de baarmoeder het epigenetische profiel van een nakomeling zal veranderen.

In onze studie vergeleken we het nageslacht van zwangere muizen met een eiwitarm dieet (8% eiwit) en een normaal dieet (20% eiwit). Nadat ze waren gespeend, kregen alle nakomelingen een normaal voedingspatroon. Vervolgens keken we naar het verschil in de DNA-methylatie van het nageslacht, waarbij we die muizen waarvan de moeders een eiwitarm dieet volgden vergeleken met die van moeders met een normaal dieet.

Op de verkeerde plek kijken

Aanvankelijk vonden we niets, dus dat was een grote verrassing, maar toen keken we naar de ribosomale DNA (rDNA) -gegevens en ontdekten we enorme epigenetische verschillen. Ribosomaal DNA is het genetische materiaal dat ribosomen vormt - de eiwitvormende machines in de cel.

Wanneer cellen worden gestrest, bijvoorbeeld wanneer de nutriëntenniveaus laag zijn, veranderen ze de eiwitproductie als een overlevingsstrategie. In de muizen waarvan de moeders een eiwitrijk dieet kregen, ontdekten we dat ze gemethyleerd rDNA hadden. Dit vertraagde de expressie van hun rDNA en resulteerde in kleinere nakomelingen - zoveel als 25% lichter.

Deze epigenetische effecten komen voor in een kritisch ontwikkelingsraam terwijl de nakomelingen zich in de baarmoeder bevinden, maar is een blijvend effect dat tot in de volwassenheid blijft bestaan. Dus het eiwitarme dieet van een moeder tijdens de zwangerschap heeft waarschijnlijk een ernstiger gevolg voor de epigenetische toestand en het gewicht van het nageslacht dan het eigen dieet van een nakomeling nadat het is gespeend.

Als we verder kijken dan de epigenetische markers, toen we naar de fundamentele genetische sequentie van het rDNA keken, vonden we een nog grotere verrassing. Hoewel alle muizen in het onderzoek genetisch identiek waren gefokt, ontdekten we dat het rDNA tussen de afzonderlijke muizen niet genetisch identiek was - en dat, zelfs binnen een individuele muis, verschillende kopieën van rDNA genetisch verschillend waren. Er is dus een grote variatie in rDNA die ook een grote rol speelt bij het bepalen van de eigenschappen van nakomelingen.

In elk genoom zijn er veel kopieën van rDNA en we ontdekten dat niet alle kopieën van het rDNA epigenetisch op dezelfde manier reageerden. Slechts één type rDNA - de "A-variant" - leek methylatie te ondergaan en het gewicht te beïnvloeden. Dit betekent dat de epigenetische respons van een bepaalde muis wordt bepaald door de genetische variatie van hun rDNA - zij die meer A-variante rDNA hebben, worden uiteindelijk kleiner.

De overerving (van het door genetische factoren verklaarde risico van een ziekte) van type 2 diabetes is geschat op tussen 25% en 80% in verschillende onderzoeken. Echter, slechts ongeveer 20% van de erfelijkheid van type 2 diabetes is verklaard door genoomstudies van mensen met de ziekte.

Het feit dat genetische variatie van ribosomaal DNA zo'n sterke invloed lijkt te hebben, doet vermoeden dat GWAS bij de mens een sleutelonderdeel van de puzzel zou kunnen missen, omdat ze tot nu toe alleen naar het enkelvoudige deel van het genoom van mensen gekeken hebben. Genetische en epigenetische analyse van rDNA bij mensen kan zeer belangrijke inzichten opleveren in een verscheidenheid aan menselijke ziekten.

Over de auteur

Vardhman Rakyan, Hoogleraar Epigenetica, Queen Mary University of London

Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation. Lees de originele artikel.

Verwante Boeken

at InnerSelf Market en Amazon