Darm microben in de dunne darm zijn essentieel voor een goede lichamelijke en geestelijke gezondheid. Door Kateryna Kon / shutterstock.com

Zou de kak van sommige kankerpatiënten de sleutel kunnen zijn tot de behandeling van bepaalde kankers bij alle mensen?

Wat heeft kanker te maken met kak? In de afgelopen jaren hebben onderzoekers over de hele wereld, waaronder wij, zich gerealiseerd dat de darmbacteriën - wat we het darmmicrobioom noemen - van kankerpatiënten de sleutel kunnen zijn tot het verbeteren van kankertherapieën voor patiënten. Hoe dit precies gebeurt, is onduidelijk, maar kan in verband worden gebracht met het vermogen van darmbacteriën om onze natuurlijke immuunreacties te stimuleren.

Het darmmicrobioom omvat de gehele verzameling micro-organismen die in het maag-darmkanaal verblijven. Maar recent onderzoek suggereert dat de microben in de darmen misschien geen nutteloze omstanders zijn. Integendeel, ze kunnen van cruciaal belang zijn om patiënten te helpen reageren op nieuwe geneesmiddelen die 'immuuncontrolepersonen' worden genoemd en die immuuncellen helpen tumorcellen te herkennen en aan te vallen. Mijn doel als oncoloog die is gespecialiseerd in melanoom is het ontwikkelen van nieuwe benaderingen voor de behandeling van geavanceerde kanker, met name bij patiënten bij wie kanker niet reageert op deze anders krachtige immunotherapie. Hiertoe hebben we besloten om te onderzoeken of bepaalde soorten microben de werkzaamheid van immuuncontrolepersonen konden verhogen en een uniek ontwerp kunnen ontwikkelen klinische proef om te testen of het darmmicrobioom de werkzaamheid van deze geneesmiddelen beïnvloedt bij melanoompatiënten.

Het darmmicrobioom en kankerimmunotherapie

De medische gemeenschap weet al heel lang dat het immuunsysteem weliswaar in staat is om kankercellen te 'zien', maar vaak niet om ze te vernietigen. Dit gebeurt omdat kankers zich kunnen "verstoppen" voor de immuuncellen en daardoor de natuurlijke anti-kankerreacties ontwijken die doorgaans door het immuunsysteem worden gegenereerd. Kankers produceren te veel eiwitten zoals PD-L1 die ze op hun oppervlak vertonen om aan immuunbewaking te ontsnappen. De kankercellen gebruiken het PD-L1-eiwit om de immuuncellen in wezen te laten slapen.

PD-1 en PD-L1-remmers blokkeren de interactie tussen PD-L1 op de kankercel en de PD-1-receptor op de immuuncellen van het lichaam. Hierdoor kan het immuunsysteem deze kwaadaardige kankercellen herkennen en doden.

Deze bevindingen waren het resultaat van tientallen jaren van nauwgezet werk van wetenschappers over de hele wereld, waaronder Tasuku Honjo in Japan en James Allison met Arlene Sharpe en Gordon Freeman in de Verenigde Staten. Dankzij hun werk konden wetenschappers medicijnen ontwikkelen, zoals de zogenaamde PD-1 en CTLA-4-remmers die het natuurlijke afweersysteem van het lichaam helpen kanker als een vreemde entiteit te herkennen en zo een golf van T-cellen die kankercellen herkennen en doden.

Deze revolutionaire agenten hebben enkele geavanceerde vormen van kanker omgezet in een chronische ziekte; bij melanoom produceren PD-1-remmers langdurige reacties 30-40 procent van de patiënten. Deze medicijnen werken echter niet in het andere 60-70 percentage van melanoompatiënten voor een veelheid van redenen, inclusief het niet hebben van de juiste microben in de darmen - een aandoening die "darmdysbiose" wordt genoemd.

Hoe beïnvloedt bacteriën in het darmkanaal precies het immuunsysteem? Blijkt, het is ingewikkeld. Het "darmmicrobioom" omvat ongeveer 100 biljoen microbiële cellen die alle menselijke cellen in het lichaam overtreffen en een ecosysteem vormen dat de fysiologie van de gastheer, de voeding, het metabolisme en de immuunfunctie beïnvloedt. Werk van verschillende vooraanstaande groepen, waaronder Gustave Roussy Universiteit Chicago MD Anderson Cancer Center en Universiteit van Texas in Dallas suggereren dat het niet hebben van de juiste bugs mogelijk verklaart waarom PD-1-remmers niet werken bij sommige patiënten.

Het darmmicrobioom en kankerimmunotherapie

Deze illustratie toont vier van de duizenden soorten die de darm bewonen en vormen het 'darmmicrobioom'. Door Kateryna Kon / shutterstock.com

Het analyseren van darmbacteriën is hard werken. In alle gepubliceerde onderzoeken verkreeg de onderzoekers ontlastingsmonsters van kankerpatiënten voor en na PD-1-immunotherapie. Ze hebben de genomen van de bacteriën gesequenced om hun identiteit te achterhalen. Vervolgens hebben ze verschillende computationele technieken gebruikt om de exacte soorten in elk van de verschillende ontlastingsmonsters te berekenen en om de relatieve diversiteit en abundantie van bacteriesoorten tussen responders (waarvan de tumoren krompen) en niet-responspatiënten te bepalen. Verscheidene studies onderzocht het effect van het toedienen van ontlasting van menselijke responderpatiënten aan muizen met tumoren en toonde aan dat de muizentumoren achteruitgingen - wat suggereert dat een of ander element in de poep de behandeling van kanker vergemakkelijkte.

Toen we deze gegevens zagen, vroegen we ons af of toediening van microben afkomstig van responders - via een fecale transplantatie - tumoren kon verminderen door de balans van microben in de darm te corrigeren, net zoals bij de tumordragende muizen. We waren met name benieuwd of de aanpak zou kunnen worden gebruikt om patiënten te behandelen die niet reageren op anti-PD-1-immunotherapie. Hoewel de verschillende groepen, inclusief de onze, ontlastingsmonsters van patiënten met kanker bestudeerden, varieerde de bacteriesoort geassocieerd met responderpatiënten van studie tot studie. Dit kan te wijten zijn aan technische verschillen in de voorwaarden voor het verzamelen en analyseren van deze monsters; maar het onderstreept ook de moeilijkheden die inherent zijn aan het analyseren of een enkele bacteriesoort of een groep bacteriën verantwoordelijk was voor het bemiddelen van deze effecten.

Maar het uitzoeken van de exacte bacteriën (of groep bacteriën) die verantwoordelijk zijn voor dit effect kan lang duren. Er zijn 10-100 biljoen bacteriën in de darm van de mens - aanzienlijk meer dan de Amerikaanse schuldenplafond vanaf 2018. Experimenteren met één soort per keer kan tientallen jaren duren. In plaats daarvan hebben we besloten om "bacteriële cocktails" te gebruiken die zijn afgeleid van de ontlasting van kankerpatiënten die buitengewoon goed hadden gepresteerd op PD-1-behandelingen.

Deze benadering leent inzichten uit de microbiële wereld, met name het belang van functie ten opzichte van identiteit: wat betekent dat wat een bepaalde microbe of verzameling microben doet, belangrijker is dan zijn identiteit.

Eerstelijns onderzoek

In onze eerste studie, we verzamelen het darmmicrobioom van patiënten van wie de kankers buitengewoon goed hebben gereageerd na anti-PD-1-immunotherapie. Met behulp hiervan genereren we een fecale microbioomtransplantatie - "FMT" of eenvoudigweg "een poeptransplantatie".

We selecteren patiënten wiens kankers niet hebben gereageerd op anti-PD-1 immunotherapie. Na een biopsie van hun tumor ontvangen de patiënten deze "poeptransplantatie" via een colonoscopie samen met een PD-1-remmer genaamd pembrolizumab. Fecale transplantatie wordt gevolgd door verschillende behandelingen van pembrolizumab, waarna de respons van de patiënt wordt beoordeeld. Respondende patiënten blijven het medicijn ontvangen om twee jaar therapie te voltooien.

Verbanden tussen de bacteriën die we hebben geïsoleerd en bepaalde voedingselementen hebben ertoe geleid dat we ook de voedingsinput in zowel dit onderzoek als patiënten die immunotherapie ontvangen, controleren.

Fecale transplantaties zijn zeer effectief bij de behandeling van mogelijk fatale aandoeningen Clostridium difficile infecties. Onderzoek dat suggereert dat intestinale dysbiose mogelijk ten grondslag ligt aan andere ziekten heeft geleid tot een groot aantal fecale transplantatieonderzoeken bij andere ziekten, variërend van inflammatoire darm ziekten naar zwaarlijvigheid en graft-versus-host-ziekte, en zelfs in autistische patiënten met gastro-intestinale stoornissen.

Maar naast ons onderzoek is er alleen een andere studie in het Sheba Medical Center in Israël dat is het testen van deze aanpak om geavanceerde kanker te behandelen.

We weten niet of manipulatie van het microbioom een ​​voortgeschreden melanoom kan behandelen. We hopen echter dat onze onderzoeksinspanningen de wetenschap achter het microbioom zullen bevorderen bij kankerpatiënten die immunotherapie ontvangen en nieuwe verbanden ontdekken tussen kanker, respons op kankerimmunotherapie en het darmmicrobioom, inclusief de factoren die het kunnen beïnvloeden, zoals dieet en lichaamsbeweging. Uw kak kan van cruciaal belang zijn voor deze inspanning, dus overweeg een monster aan ons te schenken.

Over de auteur

Diwakar Davar, universitair docent geneeskunde, University of Pittsburgh

Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation. Lees de originele artikel.

Related Books:

at InnerSelf Market en Amazon